药物临床试验质量控制与对策分析

药物临床试验研究是对人类进行的任何旨在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。药物临床试验是以人作为试验对象，具有周期长、投资大、风险高等特点[1]。

2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局秉承从源头上保障药品安全、有效的原则，发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》，用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的要求，对已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查，严厉打击临床试验违规操作、数据造假[2]。2017年4月10日，最高法审判委员会全体会议审议并原则通过司法解释，首次将临床数据造假骗取药品批文纳入刑事处罚，最高可判死刑。

因此，为确保临床试验数据真实、可靠，药物临床试验机构对于临床试验的规范管理和质量控制要落到实处而不是流于形式。本研究对本机构2015～2018年三次接受国家局或省局核查的情况，根据核查的意见和《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》的要求。对我院承接的43项临床试验进行全方面的检查，并将检查情况和问题进行归纳分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般情况本机构2014年5月～2019年7月共承接43项药物临床试验，均为参研单位（未计入Ⅰ期临床试验）。排除尚未入组病例或未启动的项目，纳入本研究的药物临床试验共36项，发现问题的病例数共130例。

1.2 检查项目

1.2.1 临床试验条件与合规性 临床试验条件与合规性包括伦理审查批件的合规性、完整性，申办方/CRO 资质，临床试验合同，承接试验的专业科室研究人员资质等方面。

1.2.2 临床试验研究资料、数据 临床试验检查主要为受试者筛选/入组相关数据链的完整性；知情同意书的签署过程是否真实、合规；试验研究病历和病例报告表（CRF）的记录是否真实完整；是否有重大方案违背受试者的管理；实验室检查等辅助检查是否真实、可溯源；严重不良事件（SAE）上报流程是否规范；试验用药品的管理和记录是否真实、规范；生物样本的采集、运输与交接是否规范等。

2 结果

本次全面检查在临床试验条件与合规性方面，没有发现不合格项目。在临床试验研究资料、数据方面存在的问题有如下几个方面，见表1。

2.1 受试者筛选/入组相关数据链的完整性有4项临床试验（10例）存在受试者的筛选/入选相关数据链信息不完整的问题，均为筛选期收集受试者既往病历、用药信息和记录不全。

2.2 知情同意书的签署过程是否真实、合规有3项临床试验（5例）存在知情同意书过程不规范的问题。其中，有1项（1例）存在知情同意书未交给受试者的问题。1项（1例）存在未及时签署知情同意书的问题。1项（3例）存在知情同意的过程没有详细记录在我院电子病历系统的问题。

2.3 试验研究病历和病例报告表（CRF）的记录是否真实完整有18项临床试验（101例）存在研究病历和/或CRF 的记录不完整的问题，但不存在真实性问题。其中有12项（38例）存在研究者未及时对实验室检查单异常值进行判断的问题。8项（63例）存在研究病历/CRF 未及时完成的问题。

2.4 是否有重大方案违背有1项临床试验（1例）存在重大方案违背问题，为发错药物的方案违背，项目组已将这次方案违背上报伦理委员会和申办方。

2.5 受试者管理有5项临床试验（8例））存在受试者管理问题，均为研究者对受试者日记卡填写的教育管理不足。某些受试者填写日记卡修改不规范，漏填、错填且在整个研究每次访视的过程中未改进日记卡的填写质量。

2.6 试验用药品的管理和记录是否真实、规范有4项临床试验（4例）存在试验用药品的管理和记录问题。其中，2项（2例）存在药品接收流程未按照机构SOP 要求由机构统一接收后再分发至科室的问题。1项（1例）存在药品接收总数和回收（包括空包装）的总数不一致的问题。1项（1例）存在未按照机构SOP，剩余试验药品回收由授权的CRC 进行管理的问题。

2.7 生物样本的采集、运输与交接是否规范有1项临床试验（1例）存在生物样本的运输交接不规范问题，为受试者的生物样本运输快递物流原始单据遗失。

表1 检查发现问题情况

3 讨论

3.1 受试者筛选/入组相关数据链的完整性受试者筛选/入组相关数据链的完整性对研究项目的质量、真实性有着直接影响。导致受试者筛选/入组相关数据链不完整的原因有：①研究者欠缺对受试者信息溯源意识，对于收集受试者既往信息不够重视。②受试者对自己既往病历及购药凭证等文件资料缺乏管理。受试者普遍自述有长期用药史但无法提供相应的文件支持。③医保冒用情况仍然存在。检查中发现1例存在研究收集的购药凭证为受试者母亲的凭证，受试者自述其长期使用其母亲的医保进行购药治疗的问题。

目前，受试者个人既往史的真实性已经成为临床试验核查的重点[3～5]，研究者在试验过程中须加强对受试者个人信息的审查，保证受试者个人信息的真实性。

3.2 知情同意书的签署过程是否真实、合规知情同意书是临床试验的第一步，是受试者权益最重要的保障。在签署知情同意书的过程中，研究者必须向受试者详细说明试验的目的、方法、风险和收益等，并且要等待受试者充分考虑后才让其自愿签署知情同意书。导致知情同意书签过程不规范的原因有：①研究者缺乏GCP 相关知识的培训，对于知情同意书的重要性和签署过程不熟悉；②研究者欠缺对受试者权益保护的意识，使知情同意的过程流于形式；③受试者自我保护的意识不够，对知情同意的过程和目的不了解、不熟悉，使知情同意的过程流于形式。

3.3 试验研究病历和病例报告表（CRF）的记录是否真实完整各个研究项目普遍存在试验研究病历和CRF 不及时填写问题，且检查发现，外科试验项目的研究病历和CRF 不及时填写问题比内科试验项目严重。究其原因，外科研究者的时间和精力较之内科研究者更为紧张，外科研究者做完手术之后可能忘记还要写研究病历。而有效改进试验研究病历和CRF 及时填写的措施是设立一位临床协调员（CRC）协助研究者开展临床研究。由CRC 督促研究者及时完成研究病历的书写并协助研究者完成CRF 的录入。

3.4 受试者管理受试者日记卡是在临床研究中，用于评价治疗效果和受试者依从性的一种工具，是由受试者自己直接记录服药情况和病程的变化。这次检查发现，研究者对于受试者的管理包括受试者日记卡的填写教育和受试者的用药教育不够重视。研究者普遍抱有“受试者自己填写的文件是本人的意愿，医生无权干涉”的心态。其实，受试者在家服药的依从性直接影响整个试验，而受试者日记卡可直接反映受试者服药依从性。研究者需对受试者的管理提高重视，认真审查受试者的日记卡，从而判断受试者是否依从性良好，发现问题及时教育受试者，若受试者屡次不改则可要求受试者退出试验。

3.5 试验用药品的管理和记录是否真实、规范这次检查中发现试验用药品管理方面的问题均因研究者培训不到位，对本院的制度和SOP 不熟悉导致。我院的临床试验药品管理模式是中心化药房发药与专业科室发药相结合的模式。但是不管是采取哪种发药模式均要由机构药品管理员对试验用药品进行接收、清点，而科室的药品管理员往往忽略了这一点，自行将药品接收、清点，从而违反了机构的相关制度和SOP。

总之，临床试验数据核查对于重建新药研发良好的环境，促进医药产业升级，推动医药行业健康发展具有重要意义[6，7]。本次本机构办对所有在研药物临床试验进行全方面的检查，在一定程度上保证我院临床试验数据的真实性、规范性和完整性，促进我院药物临床试验管理模式优化升级，推动“标准化、规范化、严格化实施临床试验”的观念深入人心。