综合治疗是胆道恶性肿瘤治疗的发展方向

潘锋

胆道恶性肿瘤是来源于胆管及胆囊上皮的一组高度异质性的恶性肿瘤，包括胆囊癌及来源于胆管上皮细胞的胆管癌，胆道恶性肿瘤具有早期诊断困难、进展迅速、解剖部位复杂等特点，胆道恶性肿瘤恶性程度高、容易复发转移、预后差，总体5年存活率低于5%，这也是长期影响胆道恶性肿瘤诊治效果的关键。上海交通大学医学院附属新华医院副院长、普外科主任、上海市胆道疾病研究所所长刘颖斌教授介绍说，手术是胆道恶性肿瘤的主要治疗手段，但多数患者就诊时即已失去手术切除的机会，尽管局部进展、转移性或复发的胆道恶性肿瘤患者可以接受化疗和其他综合治疗，但难以获得满意的疗效，肿瘤靶向和免疫治疗的进展为胆道恶性肿瘤患者提供了新的治疗手段，未来胆道恶性肿瘤治疗的发展方向是微创、生物、免疫治疗等多种模式的综合治疗。

早期诊断困难

刘颖斌教授介绍说，胆道恶性肿瘤约占所有消化系统恶性肿瘤的3%，包括胆囊癌和胆管癌，胆道恶性肿瘤起源于胆道上皮细胞，包括腺癌、鳞癌、神经内分泌肿瘤等不同病理学类型，根据解剖学来源又可分为肝内胆管上皮来源的肝内胆管癌、胆囊上皮来源的胆囊癌、肝外胆管上皮来源的肝外胆管癌，其中肝外胆管癌分为肝门部胆管癌、中段胆管癌和下段胆管癌。由于肝内胆管上皮细胞的分化方向和发育模式与肝外胆管上皮及胆囊上皮有一定区别，因此目前对于此分类方式尚存在一定争议。近年来随着人们饮食结构的变化和生活水平的提高，胆道恶性肿瘤发病率逐年上升并开始引起越来越多的关注。

刘颖斌教授介绍，胆囊癌在所有胆道肿瘤中最为常见，女性比男性更易发病，伴有慢性炎症的胆囊结石是胆囊癌的主要危险因素，胆囊癌症状与胆绞痛及慢性胆囊炎的临床表现相似，易被忽视。胆囊癌侵袭性高，进展迅速，诊断时往往已达晚期。此外，我国约有30%的胆囊癌患者是以胆囊结石或炎症或息肉为第一诊断，他们在进行胆囊切除术时被意外发现是胆囊癌，对于意外胆囊癌是否为术前不重视而导致的漏诊尚需进一步达成共识。胆管癌发病同样比较隐匿，早期可能仅表现为肝功能的轻度变化。肝内胆管癌的患者可能表现为发热、体重减轻和（或）腹痛，或是因影像学检查肝内孤立性肿块而偶然发现，相反肝外胆管癌常使胆道受阻出现黄疸，随后影像学检查发现胆道梗阻或异常，此外肝门胆管癌易侵犯肝动脉、门静脉从而导致手术切除率下降。

刘颖斌教授强调，胆道恶性肿瘤的诊断一直是此类疾病诊疗过程中的难题，特别是胆道恶性肿瘤的早期诊断。肿瘤标志物CA19-9升高有助于在影像学图像显示有可疑病变时胆道恶性肿瘤的诊断，但单独升高时则缺乏特异性诊断价值;有研究报道microRNA-141等被认为与胆道恶性肿瘤的发生、发展有密切联系;LncRNA-PAGBC等具有调控胆囊癌的增殖转移能力;另外新华医院团队前期利用全基因组外显子测序技术在国际上首次构建了胆囊癌体细胞突变谱，发现ErbB在胆囊癌中发生高频突变且与患者的不良预后密切相关，可能是潜在的胆囊癌诊治标靶，但上述相关研究仍停留于实验室阶段，目前尚缺乏具有确切预测作用的早期诊断的分子标志物。

影像学检查是诊断胆道恶性肿瘤最重要的手段，随着影像学技术的进步，术前对肝内胆管癌诊断的准确率已有较大幅度提升，但对于肝门部胆管癌及胆管下端癌，影像学诊断的准确率尚无法令人满意，主要是由于管腔狭小，肿瘤生长难以被发现，需要有更加直观的直视系统介入，目前已有学者尝试用SpyGlass胆道镜术前活检协助诊断，有望为肝门部及胆管下端癌的术前诊断提供更可靠的依据。CT在胆道恶性肿瘤诊断中的优势在于能够清晰显示肝门淋巴结肿大、肝脏受累、血管侵犯以及远处转移。目前新华医院常规利用CT三维成像系统可以清晰地显示肝内外血管、胆管的立体解剖及与肿瘤的毗邻关系和浸润程度，准确了解肝内外管道走行及变异情况，为术前作出精准评估提供了更为方便的条件。而磁共振胰胆管成像（MRCP）能清楚显示胆管的情况，可以发现有无合并胰胆管合流异常，在出现黄疸症状的患者中可以鉴别是否存在梗阻因素导致;同时能够非常准确地检测血管侵犯，敏感度与特异度分别达100%及87%。正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）可用于监测术前分期和术后复发等情况，特异度较高，可作为常规检查方法的补充手段，但费用较高。

外科治疗是首选

刘颖斌教授说，外科治疗仍是目前提高胆道恶性肿瘤患者长期生存和实现良好预后的最佳方法。根據手术切缘有无癌细胞残留，手术切除可分为R0切除，镜下切缘无癌细胞;R1切除，镜下见切缘有癌细胞;R2切除，肉眼可见切缘有癌细胞，胆道恶性肿瘤的手术切除目标是实现肿瘤的R0切除。有研究报道R0切除的患者5年存活率在39%～41%，切缘阳性的患者5年存活率为0%。胆道恶性肿瘤的切缘包括胆道切缘与肝脏切缘两方面会由于肿瘤的发生部位、侵犯范围和程度的不同而有较大差异，以进展期胆囊癌为例，肿瘤位于胆囊底体部则易浸润胆囊床肝组织，较少发生梗阻性黄疸，这部分肿瘤一般需联合切除受侵犯的肝组织，肝切除方式可采用胆囊床的楔形挖除或ⅣB段和Ⅴ段规则肝切除，若侵犯十二指肠或结肠，可一并联合切除。如果肿瘤位于胆囊颈部则以肿瘤浸润多见，常浸润肝门部引起梗阻性黄疸，手术除切除肝外胆管之外，常需联合肝脏切除。如果肿瘤位于胆囊管则容易侵犯胆囊管、肝总管、胆总管三管汇合处，极易引起梗阻性黄疸，应与胆总管中上段癌相鉴别，手术须联合胆总管切除，必要时应根据肿瘤下缘侵犯情况及淋巴结情况联合行胰十二指肠切除。针对肝内胆管癌，阴性切缘距离>1厘米的患者预后优于切缘距离为1～4毫米和5～9 毫米的患者;考虑到肝内胆管癌卫星灶发生率高达40%及部分肿瘤呈浸润型生长的特性，目前多主张进行半肝或扩大肝切除术而非局部切除。有关合适的肝内胆管癌肝切缘问题研究结果显示，根据肿瘤所在部位和范围行至少连续2个肝段以上的解剖性肝切除是安全有效的，而沿肿瘤边界1～2厘米的局部切除则不利于患者改善预后。

刘颖斌教授介绍，淋巴结转移是胆道恶性肿瘤常见的转移方式，是影响患者预后的独立影响因素之一。区域淋巴结清扫是胆道肿瘤手术的重要组成部分，但其清扫范围一直存在争议，东西方学者持不同观点。以胆囊癌为例西方学者的手术范围相对保守，而以中日韩为代表的东方学者淋巴结清扫范围则相对较大。No.8、12及No.13a淋巴结是胆囊淋巴回流的必经之路，也是淋巴结转移的常见部位，文献报道No.8和No.13a淋巴结阳性率均分别占淋巴结转移患者的25%左右且与患者生存期相关，因此对于T1b期胆囊癌患者除行胆囊床肝楔形切除外，还须清扫No.12、8、13a淋巴结。T2期胆囊癌淋巴结转移发生率高达46%，从解剖学角度及整块切除等理念来看，须扩大清扫范围包括No.5、7、8、12、13a淋巴结。胆囊癌淋巴转移途径和方式仍需经过大规模的人体和动物实验进一步阐明，这对未来手术范围指导具有重要的临床意义。

刘颖斌教授说，从生物学行为上讲不同部位的胆道肿瘤具有不同的表现方式及临床病理特征，在分期上也相对独立，规范化的肿瘤分期对合理选择治疗方案、评估患者预后等方面具有重要的意义。目前临床以肿瘤TNM分期应用最为广泛，该分期于2016年更新至第8版，相对于第7版分期，更加强调临床实用性和可重复性，更加侧重客观指标的应用，第8版分期更能体现其对预后判断的价值。

第8版美国癌症联合委员会（AJCC）胆囊癌分期改变主要包括：一是对T2期胆囊癌细分。侵及腹膜面的肌周结缔组织，但未穿透浆膜为T2a;侵及肝脏面的肌周结缔组织，但未进入肝脏为T2b。以此可以更好地判断胆囊癌患者的预后。二是将按淋巴结转移部位划分N分期改为按转移性 （阳性） 淋巴结数目划分，1～3枚淋巴结发生转移定义为N1， ≥4枚淋巴结转移定义为N2，具有更好的临床实用性和可重复性。

2010年，第7版AJCC将肝内胆管癌从肝癌中划分出来，归属于胆管癌。对肝内胆管癌主要集中于对T分期的修订：一是将T1期肿瘤按大小分为T1a（直径≤5厘米）和T1b（直径>5厘米）;二是由于肝内血管浸润和多发病灶的预后判断价值相同，将T2a和T2b合并为T2，这样对预后的指导意义更大，增强了临床可操作性。肝门部胆管癌分期改变主要包括：一、T4期肿瘤分期由ⅣA期修订为ⅢB期;二、区域淋巴结分组根据阳性淋巴结数目分2组，N1为阳性淋巴结数1～3枚， N2为阳性淋结数目≥4枚;三、N1期肿瘤分期由ⅢB期修订为ⅢC期，N2期肿瘤分期修订为ⅣA期，新的分期更注重临床实用性，对预后的指导意义也更趋合理。刘颖斌教授认为，虽然目前对于胆道恶性肿瘤的临床病例分期仍存在一些争议，但新的AJCC分期系统更注重临床可操作性，与生物学标志物及基因图谱齐头并进将有助更好地进行临床指导及预后分析。

探索综合治疗

刘颖斌教授说，大多数胆道恶性肿瘤患者确诊时已到达晚期而失去手术机会，而放疗在胆系肿瘤中的作用有限，大多数晚期患者均以内科治疗为主，因此化疗在胆系肿瘤治疗中的地位日益凸显，特别是ABC-02研究的结果打破了晚期胆系肿瘤缺乏标准治疗的窘境，明确了吉西他滨在胆道恶性肿瘤治疗上的重要地位，证实吉西他滨联合顺铂方案在胆系肿瘤患者生存期方面优于吉西他滨单药化疗。在Sharma等主持的一项吉西他滨与5-氟尿嘧啶的前瞻性对照研究中，结果显示吉西他滨较5-氟尿嘧啶能显著延长不可切除胆囊癌患者的中位生存时间（9.5个月 vs. 4.5个月）。临床上胆道恶性肿瘤化疗方案均借鉴胰腺癌，鉴于FOLFIRINOX在胰腺癌交GEMOX更佳的化疗应答反应，新华医院自2015年以来对于晚期或术后复发的胆道恶性肿瘤患者均给予FOLFIRINOX（伊立替康、5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂）方案，临床上也得到了一些效果较好的病例，如治疗后患者肝转移灶消失和行降期手术，但FOLFIRINOX方案的总体效果还有待进一步研究。

刘颖斌教授说，近年来以特异性生物标志物为基础的肿瘤靶向药物在临床上获得广泛应用，尤其是在放疗、化疗等辅助治疗的基础上成功提高了肿瘤患者的预后。有学者研究发现，贝伐单抗与吉西他滨和奥沙利铂联用能在一定程度上延长晚期胆囊癌患者的中位无进展生存期和中位生存期，但另有研究认为虽然有些靶向治疗药物可以延长胆道恶性肿瘤患者的无进展生存期，但对于总体生存期并没有延长。造成争议的原因与胆道恶性肿瘤目前尚缺乏特异性分子标志物有关，对此新华医院针对57对胆囊癌样本进行全基因外显子组测序，发现ErbB在胆囊癌中发生高频突变，且与患者的不良预后密切相关，目前多种ErbB受体的靶向药物已进入临床使用或处于临床试验阶段，这一重要发现有望成为胆囊癌预防和治疗的新途径。

刘颖斌教授说，免疫治疗一直是重要的肿瘤综合治疗手段的一部分。早期的免疫治疗方向主要聚焦于肿瘤疫苗，包括抗原疫苗、肽段疫苗、DC 疫苗以及过继免疫治疗等治疗手段，但总体上单药的疗效一般。近年来随着免疫检查点的发现，特别是针对PD-1/PD-L1，CTLA4的抗体相继问世，肿瘤免疫治疗进入了一个新的时代。针对免疫检查点的抗体治疗已经在多种类型的肿瘤中如小细胞肺癌、黑色素瘤等方面得到应用并显示出良好的改善预后的作用。在一些晚期肿瘤中，针对免疫检查点的抗体治疗已经成为了肿瘤治疗的一线方案。在胆道肿瘤中关于免疫治疗的临床实验也在开展，如keynote-158、keynote-028等。Ueno等的Ⅰ期临床实验研究结果显示，在晚期或复发的胆道肿瘤中免疫治疗纳武单抗在晚期胆道肿瘤的治疗中具有较好的耐受性及安全性，同时联合化疗可以使患者的总生存期达到15.4个月，无进展生存期达到4.2个月。但并不是所有的患者都能在免疫治疗中获益，即便是PD-L1表达阳性的患者，因此寻找免疫治疗的可靠的分子标志物及探究可能的联合用药方案，依然是下一阶段肿瘤免疫治疗需要解决的问题。新华医院针对157对胆囊癌样本进行全基因外显子组测序，发现ERBB2/ERBB3基因高频突变明显促进胆囊癌细胞的增殖和转移，并与胆囊癌的预后成正相关，机制研究显示ERBB2/ERBB3基因突变可以通过上调PD-L1表达促进胆囊癌免疫逃逸，目前多种ErbB受体的靶向药物或针对PD-L1的免疫治疗已进入临床使用或处于临床试验阶段，这一重要发现也有望成为胆囊癌预防和治疗的新途径。

刘颖斌教授最后说，胆道恶性肿瘤早期即可发生转移，预后较差，且发病率近年来有上升趋势。相对于其他消化道肿瘤，胆道系统的肿瘤研究起步较晚，且胆道系统的跨越范围较广，上至肝脏，下行穿过胰腺進入十二指肠，涉及3个脏器，同时和门静脉、肝动脉等重要脏器紧邻，无论外科治疗还是辅助治疗都存在很多问题需要解决。未来在提高胆道恶性肿瘤患者存活率方面的主要进展不是来自扩大的根治术式，而是对肿瘤的有效预防、早期发现或对其基础研究带来的新的治疗手段。对胆道恶性肿瘤的分子生物学、诊治方法研究的不断深入，特异性肿瘤标志物检测的不断完善，将有助于提高胆道恶性肿瘤早期诊断率。胆道恶性肿瘤的辅助治疗为改善患者存活率提供了新的治疗方法，靶向和免疫治疗可能为胆道恶性肿瘤提供新的治疗手段，未来胆道恶性肿瘤的治疗将是微创、生物、免疫治疗的多种模式的综合治疗。

专家简介

刘颖斌，教授，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属新华医院副院长、普外科主任，上海市胆道疾病研究所所长。长期从事外科学科研、临床和教学工作，擅长肝、胆、胰、胃等消化系统恶性肿瘤及疑难病例的诊治。曾获浙江省科学技术进步奖一等奖一项、国家科技进步奖二等奖一项、中国高等学校科学技术进步奖一等奖一项、华夏医学科技奖一等奖一项。