阿司匹林在慢性阻塞性肺疾病患者中获益与风险的研究进展

李萍 王春燕

[摘要]阿司匹林作为一种历史悠久的非甾体类抗炎药（NSAIDs），在临床上得到了广泛的应用。阿司匹林哮喘（AIA）是指服用阿司匹林或其他NSAIDs后数分钟或数小时内出现诱发的鼻塞、气喘、支气管痉挛等症状。本文通过查阅相关文献，对阿司匹林用于慢性阻塞性肺疾病患者的获益与风险进行研究，探讨以呼吸困难为主要特征的慢性阻塞性肺疾病患者服用阿司匹林的获益与风险，以期为临床应用提供参考。

[关键词]阿司匹林;阿司匹林哮喘;慢性阻塞性肺疾病;获益与风险

[中图分类号] R56          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）8（a）-0023-04

Research progress of benefit and risk of Aspirin in patients with chronic obstructive pulmonary disease

LI ping   WANG Chun-yan▲

Department of Pharmacy， Navy No.971 Hospital of People′s Liberation Army， Shangdong Province， Qingdao   266071， China

[Abstract] Aspirin， as a non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAIDs） with a long history， has been widely used in clinic. Aspirin asthma （AIA） refers to taking aspirin or other NSAIDs within a few minutes or hours after the occurrence of symptoms such as nasal congestion asthma bronchospasm. In this paper， the benefits and risks of Aspirin in patients with chronic obstructive pulmonary disease were studied by referring to relevant literature， and the benefits and risks of Aspirin in chronic obstructive pulmonary disease patients with respiratory distress as the main characteristics were discussed， so as to provide reference for clinical application.

[Key words] Aspirin; Aspirin induced asthma; Chronic obstructive pulmonary disease; Benefit and risk

阿司匹林（Aspirin，ASP）是一種历史悠久的非甾体类抗炎药（NSAIDs）。最早作为解热镇痛药广泛应用于临床，自20世纪中期被发现抗血小板效应以来，由于其在心脑血管疾病方面强大的获益证据，现在更多的用于心脑血管疾病的预防和治疗[1]。阿司匹林哮喘（AIA）指少数患者服用以阿司匹林为代表的NSAIDs后数分钟或数小时内出现的鼻塞、气喘、支气管痉挛等呼吸道症状[2]。慢性阻塞性肺疾病其主要特征也是呼吸道症状和气流受限[3]。那么，慢性阻塞性肺疾病患者服用阿司匹林的获益与风险如何？本文通过查阅最新相关文献，就这一疑问进行研究归纳和总结，旨在为临床应用提供借鉴和参考。

1阿司匹林哮喘

阿司匹林哮喘也称为“Samter三联征”，是1967年由Samter等[4]首先描述，即哮喘、鼻窦炎伴鼻息肉和对环氧化酶-1抑制剂的不耐受[5]。因此伴有哮喘、鼻窦炎、鼻息肉的患者口服阿司匹林后尤其需要严密观察[6-7]。阿司匹林激发试验被认为是诊断AIA的金标准。其方法主要有静脉法、口服法及吸入法，而吸入法现阶段应用最为广泛。即定量雾化吸入18%赖氨酸阿司匹林，每间隔0.5 h吸入1次，吸入剂量逐渐增大，吸入后第30秒和吸入后2 min时测定用力呼气容量（FEV1），如果FEV1下降≥20%，即为阳性反应[8]。在儿童中AIA是罕见的，成人哮喘患者中AIA的发生率为5%～10%。男女发生比例为1∶2[9]。迄今为止，AIA的发病机制存在两种主流观点，都是白三烯在其中起着重要作用。一种是花生四烯酸代谢紊乱：阿司匹林等解热镇痛药抑制了花生四烯酸代谢中的环氧化酶（COX），使具有气管收缩作用的促炎介质前列腺素白三烯（CysLTS）和D2（PGD2）等生成增多[5，10-11]。另一种是2型炎症反应：过敏原、病毒感染等引发上皮损伤，损伤上皮释放胸腺淋巴细胞生成素和白细胞介素等。2型淋巴细胞（ILC2），还有被激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞增多产生了大量的白三烯。另外血小板也参与了白三烯的产生[5]。

2阿司匹林对慢性阻塞性肺疾病患者的影响

2.1减少慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）发作

慢性阻塞性肺疾病是可以预防和治疗的常见疾病，其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限，而呼吸道症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和（或）肺泡异常所引起。最常见的呼吸道症状包括气促、咳嗽和（或）咳痰。慢性阻塞性肺疾病现已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病，是目前全球第四大死亡原因[3]。我国慢性阻塞性肺疾病患者近1亿人，40岁以上成人慢性阻塞性肺疾病发病率达13.7%[12]。慢性阻塞性肺疾病患者因气道感染或非感染因素引起气道黏液分泌增多，气流阻塞加剧，表现为呼吸困难加重，痰量增多，痰液变为脓性，常伴有咳嗽，喘息加剧。当上述症状加重程度超出日常的变异，达到需要加强治疗甚至就诊的程度即为AECOPD。而AECOPD是大多数慢性阻塞性肺疾病患者死亡的独立危险因素，其防治水平直接影响患者生存[13]。最近发表在Chest上的一项研究显示[14]，阿司匹林可以减少AECOPD风险，减少呼吸困难，改善生活质量。该研究使用一个大的、特征良好的观察队列来调查阿司匹林的使用与AECOPD、呼吸道症状和生活质量的关系。研究者将慢性阻塞性肺疾病患者分为中、重度两组，平均随访3年。将1698例受试者中阿司匹林使用者与未使用者进行一对一倾向评分匹配，经过筛选，503例阿司匹林使用者和503例未使用者匹配成功。研究结果显示，阿司匹林使用者AECOPD的总发病率降低约22%（IRR=0.78，95%CI=0.65～0.94）。另外该研究还指出使用阿司匹林可能降低呼吸问卷评分、降低中重度呼吸困难以及降低慢性阻塞性肺疾病评估测试得分。这些发现意味着阿司匹林可能降低AECOPD的风险，并改善慢性阻塞性肺疾病的症状，从而提高生活质量。

2.2减弱AECOPD的严重程度

AECOPD是慢性阻塞性肺疾病病程中的重要事件，严重影响患者肺功能与生活质量，是加重医疗负担和导致患者死亡的主要因素。慢性阻塞性肺疾病患者的死亡大多发生在急性加重或之后不久，而且许多患者需要紧急护理而住院治疗[15]。因此AECOPD的严重程度直接影响治疗难易以及预后。一项回顾性队列研究[16]显示，阿司匹林可以降低AECOPD患者的住院死亡率，有创机械通气的使用率以及缩短住院时间。研究者确定了206 686例住院治疗的AECOPD患者，其中阿司匹林使用者为13 826例（7%），其余为非使用者，主要观察指标为住院死亡，机械通气和住院时间等，结果显示服用阿司匹林的患者住院死亡率明显低于不服用阿司匹林的患者（1.0% vs. 1.4%，OR=0.60，95%CI=0.50～0.72，P<0.001）。此外，阿司匹林使用者有创机械通气的发生率明显较低（1.7% vs. 2.6%，OR=0.64，95%CI=0.55～0.73，P<0.001），且住院时间比非使用者短（P<0.001）。该研究指出原因可能是AECOPD患者血小板活化导致肺部微血管血栓形成和组织损伤，阿司匹林的使用可能会阻碍血小板活化状态而阻止炎症的进展。

2.3减缓肺气肿进展

慢性阻塞性肺疾病其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限。呼吸道症状主要包括气促、咳嗽、咳痰等，气流受限主要由小气道病变和肺实质破坏如肺气肿共同導致。肺气肿是临床上一种比较常见的慢性呼吸道疾病，主要是由于患者吸烟、感染、大气污染等有害因素的刺激，引起终末细支气管远端的气道弹性减退，过度膨胀，充气和肺容积扩大，并伴有气道壁的破坏的一种疾病。其临床主要表现是患者出现咳嗽，咳痰，逐渐加重的呼吸困难。血小板活化减少肺微血管血流，并导致炎症的发生，这些因素可能与慢性阻塞性肺疾病和肺气肿的发病机制有关[17]。同样发表在Chest上一项针对高龄人群的大型肺部研究显示[18]，阿司匹林可以降低肺气肿或慢性阻塞性肺疾病的进展。该研究是一项前瞻性队列研究，共纳入6814例参与者，年龄45～84岁，并且无心血管疾病，研究结果还显示，定期服用阿司匹林（每周使用3 d或3 d以上）会使10年内肺气肿的发生率降低50%以上，该研究显示了阿司匹林的使用与肺气肿的纵向进展之间的关联，而且阿司匹林正常剂量范围内，对症状较为严重的高龄患者效果最为明显。

2.4降低慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率

阿司匹林可以降低AFCOPD发生风险，减弱AECOPD的严重程度，现已有证据证明，抗血小板药物包括阿司匹林对慢性阻塞性肺疾病患者的慢性预后有潜在的好处，并降低死亡率[19]。一项前瞻性队列研究的分析表明，阿司匹林可显著降低慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后1年的死亡率（OR=0.63，95%CI=0.47～0.85，P=0.003），并在AECOPD患者中发挥保护作用[20]。最新一篇Meta分析的研究结果显示，抗血小板治疗包括阿司匹林的使用，能显著降低慢性阻塞性肺疾病患者的全因死亡率（OR=0.81， 95%CI=0.75～0.88）[21]。

3讨论

一种由活化血小板分泌的血栓素A2的尿代谢物在慢性阻塞性肺疾病患者中是升高的[22]，阿司匹林恰好阻断这一途径，阿司匹林也能降低外慢性阻塞性肺疾病患者白细胞介素-6和C-反应蛋白升高的全身炎症表现[23]，降低支气管肺泡灌洗液促炎症细胞因子[24]。这种全身和局部（如肺部）的抗血小板和抗炎作用，是多数研究认为慢性阻塞性肺疾病患者受益于阿司匹林的原因。但是如果发生AIA，慢性阻塞性肺疾病患者可能面对双重忍受。阿司匹林脱敏能较好地控制AIA患者的哮喘症状和鼻部病变。脱敏疗法即通过反复和增加接触阿司匹林，从而减轻对阿司匹林的反应，直到所有反应中止。研究表明阿司匹林脱敏能改善AIA患者鼻黏膜炎症和非控制哮喘的发生[25]。Walters等[26]研究ASP脱敏后日常维持治疗的安全性、耐受性、有效性和总体影响，结果显示，即使是>10年的连续使用。它有助于改善气道疾病和生活质量。研究者对285例脱敏成功且愿意配合的患者平均随访15年，并记录关于嗅觉、哮喘、鼻窦、变应性鼻炎的评分，结果评分得到显著的提高（P<0.001），近85%患者发现ASA有助于改善气道疾病和生活质量。Renjiao等[5]搜索2018年10月以前发表的AIA受试者接受阿司匹林脱敏后长期治疗或安慰剂治疗的随机对照试验、平行或交叉试验，综述共锁定了869篇引文，6项研究。得出的结论为阿司匹林脱敏和治疗对AIA患者有益，减少了鼻症状，改善了哮喘控制，减少了日常皮质类固醇的使用，减少或延缓70%的患者鼻息肉的再生长[27]。由此可见，即使发生AIA，脱敏后持续使用仍然可以获益。因此不得不服用阿司匹林的慢性阻塞性肺疾病患者，可考虑脱敏疗法。但是对于容易发生AIA，即伴有哮喘、鼻窦炎、鼻息肉的慢性阻塞性肺疾病患者服阿司匹林后需要严密观察或通过激发试验排除而避免双重忍受。

4小结

综上所述，阿司匹林可以减少AECOPD风险，减弱AECOPD的严重程度，降低死亡率，存在明显生存获益。即使发生AIA，患者脱敏并后持续使用仍然获益。但建议伴有哮喘、鼻窦炎、鼻息肉的高危特征的女性慢性阻塞性肺疾病患者可以通过激发试验排除而避免双重忍受。总之，阿司匹林可能成为慢性阻塞性肺疾病患者潜在选择的一种广泛使用且价格低廉的药物。因此进一步研究阿司匹林在慢性阻塞性肺疾病中作用是必要的。

[参考文献]

[1]中华医学会，阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识2016[J].中华内科杂志，2017， 56（1）：68-80.

[2]Suzy AA，Comhair G，Grazyna Bochenek S，et al.The utility of biomarkers in diagnosis of aspirin exacerbated respiratory disease[J].Respir Res，2018，19（1）：210-217.

[3]Muneswarao J，Verma AK，Hassali MAA，et al.Global initiative for chronic obstructive lung disease （GOLD） 2018 report：Highlighting an incorrect information[J].Pulm Pharmacol Ther，2018，49：10-16.

[4]Samter M，Beers RF.Intolerance to Aspirin clinical studies and consideration of its pathogenesis[J].Ann Intern Med，1968，68（5）：975-983

[5]Renjiao L，Fengming L.The safety and efficacy of aspirin desensitization combined with long-term aspirin therapy in  Aspirin-exacerbated respiratory disease[J].Investig Allergol Clin Immunol，2019，10：181-433.

[6]Taniguchi M，Mitsui C，Hayashi H，et al.Aspirin-exacerbated respiratory disease （AERD）：Current understanding of AERD[J].Allergol Int，2019，68（3）：289-295.

[7]Whitney WW，Peters AT，Hirsch AG，et al.Clinical Characteristics of Patients with Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps，Asthma，and Aspirin Exacerbated Respiratory Disease[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2017，5（4）：1061-1070.

[8]Schlumberger HD.Drug-induced pseudo-allergic syndrome as exemplified by acetylsalcylic acid intolerance[J].Basel Karger，1980，6（5）：125-203.

[9]Rajan JP，Wineinger NE，Stevenson DD，et al.Prevalence of aspirin exacerbated respiratory disease among asthmatic patients：a meta-analysis of the literature[J].J Allergy Clin Immunol，2015，135（3）：67-81.

[10]程緒梅，母前途，王俊.阿司匹林哮喘致呼吸心跳停止2例分析[J].临床肺科杂志，2019，24（1）：181-182.

[11]Laidlaw TM.Pathogenesis of NSAID-induced reactions inaspirin-exacerbated respiratory disease[J].World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg，2018，4（3）：162-168.

[12]Wang C，Xu J，Yang L，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [CPH] study）：a national cross-sectional study[J].Lancet，2018，391（10 131）：1706-1717.

[13]慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识编写组.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识[J].国际呼吸杂志，2019，39（17）：1281-1296.

[14]Fawzy A，Putcha N，Aaron CP，et al.A Propensity Score-Matched Analysis in Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study[J].Chest，2019，155（3）：519-527.

[15]Hurst JR，Vestbo J，Anzueto A，et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2010，363（12）：1128-1138.

[16]Tadahiro Goto，Faridi MK，Camargo CA，et al.The association of aspirin use with severity of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：aretrospective cohort study[J].NPJ Prim Care Respir Med，2018，28（1）：7-9.

[17]White AA，Doherty TA.Role of group 2 innate lymphocytes in aspirin exacerbated respiratory disease pathogenesis[J].Am J Rhinol Allergy，2018，32（1）：7-11.