枸橼酸坦度螺酮与舒肝解郁胶囊治疗癫痫共病焦虑抑郁的疗效、安全性和对生活质量的影响

张琛启，胡美玲，孙红斌，2

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

癫痫是脑部神经元异常、同步化放电引起反复发作的神经系统慢性疾病，是神经内科的常见疾病之一，在高收入国家，发病率介于每年(40～70)/100000，而在低收入国家，发病率可达每年120/100000[1]。我国西部癫痫患者的流行病学调查研究显示约33.4%合并焦虑症，52.6%患有抑郁症，同时其生活质量也明显降低[2]。SSRIs虽已被认可为焦虑抑郁症的一线用药，但由于其起效缓慢，引起性功能障碍等副作用，甚至可短暂的增加焦虑症状，因此在临床实践中的接受度已降低[3]。枸橼酸坦度螺酮为5-HT1a受体激动剂通过与5-HT1a受体相互作用而产生抗焦虑抑郁疗效[4，5]。舒肝解郁胶囊是由贯叶金丝桃素及刺五加组成的中药，其抗氧化能力具有良好的抗焦虑抑郁作用[6]。本试验通过比较两种药物的疗效、安全性和生活质量而为癫痫患者提供更有效的临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1月至2019年1月四川省人民医院神经内科及癫痫中心的癫痫伴发焦虑抑郁患者共86例，纳入标准：①年龄18～70岁，性别不限；②患者的临床表现、脑电图改变均符合国际抗癫痫联盟ILAE制定的2017年版癫痫诊断标准并进行癫痫分类；③两组患者抗癫痫药物维持不变。④各由1名专业的神经内科医师和精神科医师根据《国际疾病分类》第10版(ICD-10)的抑郁症及焦虑症的相关诊断要点进行诊断后，完成相关量表且C-NDDIE评分>12分，GAD-7评分>6分；排除标准：①癫痫持续状态或非痫性发作；②重度抑郁患者或有自杀倾向者；③既往有抑郁焦虑、精神病病史及家族史、严重精神系统疾病或正在接受治疗者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤近2周内有服用抗抑郁焦虑相关药物或对本研究使用的两种干预药物过敏者。通过简单随机法分成A组45例和B组41例，失访、脱落各1例(均为B组)，脱落患者因意外怀孕而被排除。完成全程试验共84例(其中A组45例，B组39例)。两组患者的性别、年龄、癫痫总病程、干预前发作频率、发作类型、使用AEDS和用药前抑郁评分(C-NDDIE)、焦虑评分(GAD-7)等一般情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。入组的癫痫患者均签署知情同意书，且本研究经四川省人民医院伦理委员会批准进行。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法两组在接受原用抗癫痫药物不变情况下分别添加枸橼酸坦度螺酮胶囊(律康；H20052328；四川科瑞德制药股份有限公司；5 mg/颗；干预剂量：10 mg bid Po)与舒肝解郁胶囊(舒肝解郁胶囊；Z20174037；四川济生堂药业有限公司；0.36 g/颗；干预剂量：0.72 g bid Po)，治疗周期为12周。

1.3 评估工具①抑郁筛查量表NDDI-E，当临界值>12时，提示该癫痫患者共病抑郁[7]。②GAD-7量表适宜癫痫伴焦虑患者的筛选工具，共有7个项目，当分数>6分时，提示该癫痫患者共病焦虑情绪[8]。③癫痫患者生活质量评分量表QOLIE 31[9]，包含31个问题项目，包括有1个总体条目及7个方面，用于全面快速评估癫痫患者健康相关的有效工具，其生活质量高低与量表分数成正相关。

1.3 观察项目①分别于干预前及干预后4、8、12周行C-NDDIE，GAD-7评分并进行记录；②分别记录入组前3个月(基线期)及治疗后4、8、12周癫痫发作次数，评估癫痫发作频率[10]。③干预前及干预后12周行生活质量评分并记录。④观察生命体征情况、有无主诉不适及药物相关不良反应等。⑤干预前及干预后12周行血常规及肝肾功等有关检验。

1.4 统计学方法应用统计学软件SPSS 25.0分析处理数据。计量资料使用均数±标准差表示，比较采用t检验及重复测量方差分析。计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组癫痫发作频率的比较干预第12周末，两组患者癫痫发作频率均较干预前明显下降(P<0.05)，治疗后两组间发作频率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者用药前后癫痫发作频率比较 (次/月)

2.2 两组抗抑郁/焦虑情况比较治疗后两组患者的C-NDDIE、GAD-7分数均较用药前有明显下降 (P<0.05)；组间比较显示在治疗8 w末，A组GAD-7评分低于B组，差异具有统计学意义(P=0.002)；B组在治疗8 w及12 w末，C-NDDIE评分低于A组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后C-NDDIE 及GAD-7评分比较 (分)

2.3 两组癫痫患者生活质量比较治疗12 w后，两组患者的总体生活质量分数较前明显升高，其中A组在总体生活质量、情绪、精力/疲乏、担心发作、社会功能方面较前明显改善(P<0.01)；B组在总体生活质量、情绪、精力/疲乏、认知功能、药物副作用、社会功能等均较前明显改善(P<0.01)，见表4。治疗12 w后A组在担心发作改善方面优于B组，而B组在精力/疲乏方面优于A组，认知功能方面明显优于A组(P<0.01)，其余各方面差异均无统计学意义。见表5。

表4 两组治疗前后生活质量得分比较 (分)

表5 两组治疗12 w后生活质量差值比较 (分)

2.4 两组药物相关副作用A组患者中有2例患者(4.4%)出现了不良反应，其中1例患者在服药1个月左右时有嗜睡表现，另外1例患者则于服药2个月左右时出现了轻微恶心、呕吐等有关的胃肠道反应；B组1例(2.4%)患者在服药1个月时出现心慌不适，但以上3例患者均未进行干预而自行减轻或耐受。

3 讨论

本研究表明，枸橼酸坦度螺酮与舒肝解郁胶囊治疗癫痫共病焦虑抑郁患者有显著疗效和良好安全性。枸橼酸坦度螺酮对患者的焦虑情绪改善起效明显快于舒肝解郁胶囊，而舒肝解郁胶囊对于共病患者抑郁的改善作用，则要优于枸橼酸坦度螺酮。此外，两组药物对癫痫发作频率的改善具有正性作用，猜测其作用原因一方面可能与增加了中枢5-HT等单胺能递质的作用而降低了神经元的异常放电率有关。另一方面，改善患者的抑郁焦虑等情绪能更好地控制癫痫的发作。

坦度螺酮能高特异性的选择激动5-HT1a受体，一方面通过抑制蛋白磷酸化显示其抗焦虑作用；另一方面通过释放Gβγ亚基来激活G蛋白-门控的内向整流钾(GIRK)通道，使靶神经元超级化并最终抑制神经元活性[4]。在抗抑郁方面，5-HT系统的功能障碍，如5-HT剥夺，已被广泛接受在抑郁症的发病机制中起关键作用。能同时激动突触前、突触后的 5-HT1a，能使 5-HT 神经递质功能增强，而使得起效迅速。同时长期的坦度螺酮治疗亦可抑制海马神经发生而具有抗抑郁作用[5]。

舒肝解郁胶囊，一方面通过贯叶金丝桃素对单胺氧化酶的抑制产生抗抑郁作用，同时联合刺五加来提高突触间隙间内DA、5-HT等递质水平而产生更好的抗抑郁效果。脑源性神经营养因子(BDNF)是存在于中枢神经系统的一种重要蛋白质因子，其浓度的降低可能会引起抑郁焦虑情绪以及认知功能下降[11]。Miyazaki等[12]表明，刺五加可以增加海马BDNF信号传导和通过调节自主神经功能而能产生抗抑郁焦虑疗效。国外的一项荟萃分析表明，对于轻度至中度抑郁症患者，贯叶金丝桃素与SSRIs相比具有相当的疗效及安全性[13]。同时Ganji等[14]将金丝桃素作用于有焦虑情绪的小鼠，同时测试血浆中生化参数和氧化应激生物标记物水平，结果提示其抗焦虑作用与其强抗氧化性质可能有关。

有关癫痫患者的生活质量的负面因素，主要来自于癫痫突然或频繁发作、疾病本身造成的自身耻辱感以及缺少社会的支持等[15]。而对癫痫伴情绪障碍患者来说，生活质量的高低往往是由精力/疲乏和情绪两项所决定[16]。在本研究中，影响患者生活质量分数高低的主要是担心发作、担心药物副作用，以及对认知功能的影响。治疗后，两组生活质量较治疗前均有明显改善。两组间比较，其中在精力/疲乏、认知改善方面B组明显优于A组；而在担心发作方面，A组更优于B组。A组在担心发作方面的改善可能与其快速的抗焦虑作用有关；而认知功能的改善可能与贯叶金丝桃素不仅能使5-HT1a受体的表达上调，另一个作用则是通过阻断GABA3的结合降低中枢神经系统的抑制作用，从而增强患者的长期记忆并进行巩固[17]。Huang等[18]表示，舒肝解郁胶囊中的另一种有效成分刺五加，在缓解疲劳、增强记忆以及提高认知功能方面有改善作用，这些作用是可能是通过激活胆碱酯酶或增强胆碱的再利用来促进海马神经元中乙酰胆碱的合成。由此表明舒肝解郁胶囊在对患者的认知功能及精力/疲乏等方面的明显改善作用。

枸橼酸坦度螺酮对于焦虑情绪改善起效快于舒肝解郁胶囊的原因可能因为其同时作用于多条信号途径，一方面激活GIRK通道使钾离子外流使靶神经元超极化从而抑制神经元放电，另一方面，使腺苷酸环化酶失活以抑制cAMP-PKA级联反应而产生抗焦虑作用。由于突触后5-HT1A受体主要位于边缘区域，因此，枸橼酸坦多螺酮可以通过抑制海马和杏仁核的活性等减轻焦虑[4，19]。两种药物均能显著改善癫痫伴发情绪障碍患者的抑郁焦虑及提高患者生活质量水平，两者相比，舒肝解郁胶囊在对认知功能以及精力/疲乏的改善方面有明显优势，而在担心发作方面的改善坦度螺酮则优于舒肝解郁胶囊。因此，建议对于伴有认知功能下降的癫痫共病焦虑抑郁患者，首选舒肝解郁胶囊；而对于以焦虑症为主要症状的癫痫共病情绪障碍患者，枸橼酸坦度螺酮的疗效可能会更优于舒肝解郁胶囊。