韩雅欣,唐 果 综述,龙 丽,2△ 审校
(1.遵义医科大学,贵州 遵义 563000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科,四川 成都 610072;3.重庆市璧山区人民医院,重庆 402760)
类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症是较常见的风湿性疾病[1],这些疾病的特点是血清中存在多种自身抗体及累及全身多器官,主要发病机制自身免疫耐受受损,B淋巴细胞异常激活和T淋巴细胞异常反应等。目前认为睡眠障碍会改变宿主的防御机制和免疫功能,且已有研究报道睡眠障碍会增加自身免疫性风湿性疾病的发病率[2],因此重视和正确识别风湿性疾病患者睡眠障碍特征及其影响因素具有重要意义。基于此本文将对类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)患者合并睡眠障碍及其影响因素的研究进展作一综述。
1.1 RA患者睡眠质量现状RA主要临床表现为关节疼痛、肿胀、晨僵等,病情严重者可导致患者关节活动受限、关节畸形甚至致残,生活质量受到严重影响,给患者本人、家庭和社会造成巨大的经济负担。据国外研究报道,52%~72%的RA患者存在睡眠障碍[3,4],与我国大多数研究成果一致[5,6],主要表现形式有入睡困难、睡眠效率低、夜间易醒、早醒、白天过度嗜睡等。一些采用了多导睡眠记录仪(polysomnograph,PSG)和体动记录仪的研究表示,RA患者睡眠结构[包括总睡眠时间、快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠潜伏期、非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)睡眠阶段和睡眠周期数]通常正常,但是可见睡眠碎片化、α睡眠侵入、觉醒次数增加、睡眠启动后觉醒总时间增加、活动指数增加、睡眠效率下降等情况出现[4]。
1.2 RA患者睡眠障碍影响因素①疾病活动度:有大样本问卷调查研究提示疾病活动度与睡眠障碍呈正相关[7],且与非疾病活跃者相比,疾病活跃者多导睡眠图显示出更多的睡眠碎片化、频繁的夜间觉醒和睡眠效率降低,控制炎症对睡眠质量有积极作用[3~6]。②疼痛:多项研究表明疼痛可以直接或间接地导致睡眠障碍[4~6,8],它与睡眠持续时间、睡眠充足性、睡眠效率呈负相关。其中一项采用了体动记录仪的研究表示夜间疼痛增加与夜间身体活动有关,例如不宁腿综合征(restless leg syndrome,RLS),周期性腿部运动(periodic leg movements of sleep,PLMS)等[7],这种不适感和活动增多直接影响RA患者的睡眠。在人的正常睡眠结构中,慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)是人睡眠中最重要的部分,对生长发育和恢复体力、精神具有重要价值,Coes等的一项纳入35例RA患者的纵向研究结果发现晨僵、关节疼痛等与慢波睡眠呈负相关,且疼痛是睡眠障碍独立危险因素[4]。适当的控制疼痛不仅有助于睡眠障碍,还可以促进疾病恢复。③抑郁:调查研究发现19%~42%的RA患者存在抑郁症状[7]。国内外研究均发现自我报告的睡眠问题与抑郁有关,不受疼痛和功能损害的影响。是除疼痛外的又一独立因素[5~7]。且抑郁与睡眠障碍之间是双向作用关系,睡眠不足的患者较睡眠正常人群更易出现抑郁情绪。④共存的原发性睡眠障碍:睡眠呼吸暂停 (sleep apnea,SA)是和PLMS都会影响睡眠。SA存在于7.5%~30.8%的RA患者,可能与疾病引起颞颌关节破坏缩小后空域,或头颈部位置受损所致解剖扭曲有关,也可能与自身肥胖等因素有关。这一类患者的睡眠质量普遍较差,容易出现夜间憋醒[7]。Abad等的研究结果显示,RA患者每晚平均PLMS总数为(313±208),其中80%与觉醒或觉醒有关[7]。⑤功能障碍:国内外研究均发现,除了上诉相关因素以外,睡眠障碍还与功能障碍关系密切[5,6,8]。RA可引起关节受损甚至导致功能障碍、肢体残疾,这些不良后果会给患者带来身体、心理、生活、经济等各方面的影响,如疼痛不适、抑郁、睡眠障碍等,反过来睡眠障碍又会引起疼痛、抑郁等,该恶性循环严重降低患者的生活质量。⑥炎性细胞因子:大量研究已证实,白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子参与RA发病,而在健康成年人中,睡眠剥夺可导致血清中NK细胞、IL-2减少,IL-6、TNF-α增加,从而激活细胞免疫应答,诱发其他细胞因子的释放[7]。阿巴西普为选择性T细胞共刺激调节剂,通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合,抑制T细胞的激活。一项前瞻胜研究表明,阿巴西普与甲氨蝶呤比,可明显提高RA患者睡眠质量[4,6]。此外,英夫利昔单抗(TNF-α单克隆抗体)、阿那白滞素(IL-1受体拮抗剂)也有报道可改善睡眠质量[7,12],但目前研究不足以明确炎症细胞因子是否跟睡眠有直接关系,还需要更多更深入的研究来进一步证实。
2.1 SLE患者睡眠质量现状SLE高峰发病率在15~45岁,在非裔美国人、西班牙裔、亚洲人和美洲土著人中的流行率逐年增加。一项台湾大规模队列研究共纳入144396例受试者(48132例睡眠障碍病例和96264例对照),随访时间为14年,结果显示睡眠障碍者SLE的发生率高于对照组(危险比aHR为2.2%)[13]。
另一方面,国内外研究结果显示41.18%~80.5%的SLE患者存在睡眠障碍[14~16]。在我国Zhao的一项共纳入了350例SLE患者和1396例健康对照者的荟萃分析中,均采用了匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI)作为主观睡眠评估工具,结果表示PSQI的每个维度得分均高于健康对照组,特别是白天嗜睡增多,主观睡眠质量下降及习惯性睡眠效率降低等[14],另有一些采用多导睡眠图的研究表示SLE患者与健康人群相比,睡眠效率明显受损,表现为更频繁的觉醒、第1阶段睡眠增加、慢波睡眠的减少以及α入侵NREM睡眠[7]。
2.2 SLE患者睡眠障碍影响因素SLE患者睡眠障碍主要影响因素有以下几点:①疾病活动度:据多项研究表明在SLE患者中,睡眠障碍与疾病活动呈正相关[15,16],可能是疾病活动指数较高者的疾病状态(如发热、脱发、蛋白尿、皮疹)等对机体影响更大,受累器官较多所带来的不适感更为突出,影响了睡眠质量。且有研究者认为疾病活动度与睡眠效率减少、第1阶段睡眠增加、睡眠碎片化增加有关。②糖皮质激素的使用:糖皮质激素的使用在SLE治疗中扮演着重要角色,特别是在疾病活跃期。马玲的研究中共纳入136例SLE患者,结果表示糖皮质激素量使用大者表现出更明显的睡眠障碍[16]。可能与糖皮质激素有兴奋交感神经的不良反应相关。③抑郁:在SLE患者中,抑郁是最常报道的与睡眠相关的精神心理因素,与SLE患者的睡眠障碍密切相关,是睡眠障碍的独立危险因素。已有纵向研究数据表明抑郁症状的加重会使睡眠质量进一步恶化[16]。④年龄:龚丽[15]等在一项156人的调查研究中还发现,SLE 患者的睡眠质量可能与年龄相关,年龄大于60岁者表现出更差的睡眠情况。随着年龄的增长,老年人器官脏器生理功能逐渐衰退,如前列腺增生易导致夜尿增多,肺功能障碍易导致呼吸不畅等,严重影响患者的睡眠质量。⑤病程:有学者还提出病程较短者睡眠质量较差,原因可能是病程较短的患者对于疾病认知程度较低,初次住院对病房感到陌生等[15,16]。⑥共存的原发性睡眠障碍有研究结果显示,SLE患者中约46%的SLE患者至少有1种原发性睡眠障碍。其中SA的患病率为21.4%~27%,PLMS为23%~50%,且这种呼吸及运动障碍的表现形式在多导睡眠图中得到了证实[7]。
3.1 SS患者睡眠质量现状SS的发病率呈逐年增长趋势,2013年我国自身免疫性风湿性疾病流行病学调查显示该病发病率仅次于RA[1]。最近台湾一项队列研究纳入了2000~2012年期间新诊断的688例SS患者,分别与3440例无SS等自身免疫疾病的患者和1302例新诊断的RA患者相比较,结果显示SS患者抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍的发生率显著升高[17]。
国外研究指出SS患者睡眠障碍的发生率为37.8%~82.8%[18,19],高于RA、SLE患者和健康对照组(HC)[4,20,21]。以入睡困难、夜间易醒,睡眠潜伏期长、白天嗜睡等为主要表现[20]。早期有研究学者对10例SS患者进行了PSG检测,结果显示平均总睡眠时间358 min,8例睡眠效率降低,5例觉醒次数增加,9例睡眠启动后觉醒(WASO)增加和5例α睡眠入侵[20]。
3.2 SS患者睡眠障碍影响因素SS患者睡眠障碍相关影响因素可有以下几点:①抑郁:在一项对62例原发性SS患者的调查中,32%的患者临床抑郁得分显著高于健康对照组,睡眠质量差者的抑郁患病率显著高于睡眠良好者,且抑郁与睡眠障碍是独立相关的[21]。②口干、眼干:SS以口干、眼干症状为常见腺体表现,约13%的SS患者报告这些症状扰乱了他们的睡眠[7]。相比较RA和SLE,这一症状是SS患者所特有的,可能与其睡眠障碍发病率更高有关。③疼痛:与RA,HC相比,SS患者更易出现夜间疼痛。一项横断面调查研究(SS=40,RA=42,HC=60)结果显示54%的患者发生夜间疼痛,而RA组为37%,HC组为0%,随着疼痛的增加睡眠质量会下降,而疼痛减轻,睡眠质量会相应得到改善[19,20]。④夜尿增多:约53%的PSS患者有夜尿症状[7],这种症状直接影响睡眠质量,可能因为患者口干症状明显,饮水过多而致,但也不能除外患者疾病累及肾脏所致,因此应重视相关并发症的筛查。⑤夜间自主神经症状:有研究指出,20%的SS患者有夜间出汗症状,5%的SS有夜间心悸,从而导致患者容易出现夜间易醒、早醒等[7]。这些表现认为与自主神经功能紊乱有关,严重者还会出现血压降低等。⑥共存的原发性睡眠障碍:SA在SS较常见,是睡眠障碍的影响因素之一。一项小样本研究发现pSS患者发生阻塞性呼吸暂停和呼吸不足的频率是正常人的两倍[PSS组18/28(64%)vs.对照组5/18(28%),P=0.033][22],这可能与口腔干燥、唾液表面张力增加有关,且在上呼吸道注入表面活性剂或采用持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)的治疗方法,睡眠质量可以明显的改善。⑦其他因素:我国最新的两项研究均表示SS患者睡眠质量与疾病活动度相关,就年龄是否影响睡眠质量这一观点稍有分歧[23,24]。但目前国内关于SS患者睡眠障碍及其影响因素的研究甚少,还需要大量的研究来进一步证实。
综上,RA、SLE、SS均存在比较严重的睡眠障碍,且多项研究表明抑郁和疼痛是三者共同的独立危险因素,因此在诊疗疾病过程中干预潜在的抑郁和管理疼痛显得尤为重要。但三者仍具有各自的特点:①RA患者以关节疼痛为主要影响因素,而SLE、SS更多见于肌肉或其他疼痛,定位模糊。②针对SLE患者的研究表明糖皮质激素是睡眠障碍的影响因素之一,在RA、SS中未有类似结论,考虑可能与糖皮质激素在SLE中应用更广泛、剂量更大相关。虽有研究表明SLE患者睡眠质量与年龄和病程有关,但这可能不是其独有的。③SS患者特有的口干、眼干症状是其睡眠障碍发病率较高的重要影响因素,且自主神经症状(如夜间心悸、出汗)的高发也可能是其睡眠障碍更明显的原因。
鉴于风湿性疾病睡眠障碍的高发病率及不良影响,密切监测这类患者睡眠情况是临床不可忽视的重要问题。目前最常用的睡眠评估方法为主观自评量表,包括有PSQI、失眠严重指数量表、EDS嗜睡量表等,多导睡眠图为客观评估方法,但由于实施较繁琐,价格昂贵,故在临床上未能广泛开展。睡眠障碍的治疗需从多方面综合考虑。除外积极治疗原发病,控制疼痛,治疗潜在的抑郁症来改善睡眠,我们还可以从药物、认知行为疗法(cognitive behavioral therapy,CBT-I)、运动等方面着手。通过对风湿性疾病患者睡眠障碍及其影响因素的分析,可以全面地评估患者的综合情况,从而为构建针对性的睡眠干预措施提供参考和理论依据,提高患者生活质量,改善预后。