紫杉醇治疗类风湿关节炎的实验研究概况及展望

曾健 韦楚楚 盛正和

【摘 要】 类风湿关节炎以增殖性滑膜炎、血管翳形成、软骨破坏为典型病理表现。研究表明，紫杉醇具有抑制血管生成和关节滑膜增殖以及调节免疫等作用，对治疗类风湿关节炎有应用前景。就目前紫杉醇治療类风湿关节炎相关实验研究进行总结和展望，以期为进一步的作用机制和临床应用研究提供借鉴。

【关键词】 关节炎，类风湿;紫杉醇;成纤维样滑膜细胞;细胞凋亡;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以累及四肢关节为主、并可致多脏器损害的慢性自身免疫性疾病，因其高致残率严重危害患者健康和生活质量。本病以增殖性滑膜炎、血管翳形成、软骨破坏为典型病理表现[1]。目前研究表明，RA发病机制是由多种炎症因子、细胞因子和复杂信号通路参与的关节炎症及自身免疫紊乱，最终导致关节破坏、多脏器损害。但RA复杂机制下的调控途径及分子机制仍未完全明确。目前治疗RA以改善病情抗风湿药（DMARDs）为主，可一定程度缓解或控制病情，但容易出现诸多不良反应[2];应用生物制剂虽可获得良好疗效，但昂贵的价格往往使患者难以接受。因此，进一步开发抗滑膜炎及血管增生并且可改善免疫紊乱的多靶点新药成为目前RA研究的热门和难点。

RA发病多以外周关节滑膜为靶组织，病变关节微环境中可见滑膜细胞增殖活跃、炎性细胞浸润、血管新生广泛存在[3-4]，此与恶性肿瘤细胞的增殖特征类似。研究表明，抗肿瘤药紫杉醇（PTX）具有抗血管生成、抑制关节滑膜增殖、控制炎症反应以及调节免疫等多重作用[5]，对治疗RA有应用前景。近年来，国内外均有研究者通过基础研究证实其对RA具有一定的防治作用。故本文就PTX治疗RA相关实验研究进行总结和展望，以推进治疗RA新药物的研究，并为进一步阐明PTX治疗RA的作用机制和临床应用方面的研究提供借鉴。

1 概 述

PTX是从红豆杉中提取的一种有丝分裂抑制药物，具有天然、广谱的抗肿瘤活性。该药早在1992年就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为卵巢癌治疗药物，1994年又被批准用于乳腺癌治疗。迄今为止，以其独特的抗癌作用机制和广谱的抗癌活性被临床广泛应用，对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌及精原细胞瘤等均有良好的疗效[6-7]。研究表明，PTX可选择性地与细胞内微管结合，稳定微管并抑制微管动力学，干扰阻碍细胞有丝分裂活动，使细胞周期阻滞于G2/M期，并诱导肿瘤细胞凋亡[8]。同时，PTX还能通过激活巨噬细胞，调节T、B淋巴细胞数量，诱导肿瘤坏死因子和干扰素释放[9]，广泛调节宿主免疫系统，发挥抗癌作用。

2 PTX促进滑膜细胞凋亡

成纤维样滑膜细胞（FLS）为滑膜主要组成细胞。研究证实，FLS过度增殖与关节滑膜炎、血管翳形成及关节侵蚀破坏密切相关[10-11]，故目前认为抑制FLS增殖是治疗RA的重要手段之一[12]。最早BRAHN等[13-14]发现，PTX可减轻佐剂Ⅱ型胶原蛋白诱导性关节炎大鼠（CIA，一种T细胞依赖性RA动物模型）的关节症状，甚至在CIA发病前使用PTX预防治疗可抑制骨侵蚀发生，防止CIA出现。近年来，已有研究证实，PTX同样可以增加微管聚合以干扰滑膜细胞的有丝分裂，将FLS阻滞于G2/M期并诱导加速凋亡，从而抑制滑膜增生[15]，起到保护关节软骨的作用[16]。HUI等[17-18]通过体外研究发现，PTX可选择性诱导RA增生的滑膜细胞凋亡，而备用性滑膜细胞和软骨细胞则不受影响。

3 PTX抑制血管生成

不可控血管新生是造成滑膜增生、炎症反应及自身免疫功能异常的重要机制，也是RA发病的特征之一。在RA关节滑膜存在大量血管新生，其进一步进展出现滑膜血管翳形成，并最终导致关节破坏、重构[19]。BRAHN等[13]的研究较先表明了PTX对新生血管形成具有抑制作用。OLIVER等[20]则通过对比研究发现，PTX与AMG-1470抑制关节滑膜新生血管生成的作用相当，而AGM-1470是具有明显抑制局部微血管形成作用的药物。PTX还能通过调节血管生成介质，如血管内皮生长因子（VEGF）、γ干扰素（INF-γ）等因子表达，以降低血管内皮细胞迁徙、增殖，进一步有效抑制血管新生[21]。XU等[22]通过研究发现，PTX可显著改善CIA大鼠滑膜微血管密度（MVD）及病理评分，降低VEGF、缺氧诱导因子-1α等因子的表达，并且两者呈正相关，证实可抑制血管生成以缓解CIA关节病变。

4 PTX控制炎症反应

炎性病变在RA发病各阶段均有存在。炎性微环境由巨噬细胞、FLS及血管内皮细胞等相互影响，从而释放多种炎症因子及其他介质[23]，介导炎症反应促进滑膜增殖、血管新生等病变，并通过一系列反应导致关节炎症和破坏。常见的炎症因子有白细胞介素家族（如IL-6、IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、VEGF等[24]。目前实验研究也提示PTX通过调节多种炎症因子起到控制关节炎症的作用。如ZHAO等[25]研究发现，PTX可降低CIA大鼠C-Ⅱ抗体作用，并显著抑制TNF-α、VEGF等炎症因子的表达，通过控制炎症反应起到治疗作用，使关节滑膜增殖、血管翳形成和骨破坏的评分下调。亦有其他较多研究均涉及PTX对炎症因子的调节作用，不再赘述。但目前PTX调控炎症免疫反应的相关分子机制及信号通路仍然不清晰，需要更多基础研究加以阐明。

5 PTX调节免疫作用

RA的发生、发展与免疫细胞功能异常密切相关，包括单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及树突状细胞等均参与其中[26-27]。在关节起病后微环境可见大量免疫细胞浸润，主要通过分泌免疫调节性因子[28-29]（如目前已知的转化生长因子、趋化因子等）等发挥致病作用。PTX对自身免疫异常具有广泛的调节作用，可能是通过促进免疫细胞凋亡和调控细胞因子的分泌参与免疫调节。如SAOUT等[30]研究发现，PTX能调节体内调节性T细胞（Treg）的数量，使IL-2、INF-γ等细胞因子分泌减少，还使CD3+T细胞的杀伤活性降低，发挥免疫抑制作用。笔者团队研究发现，PTX可下调CIA大鼠病变滑膜组织中P-NF-κB P65和TLR4的表达，并减少血清中IL-6、IL-12、IL-1β、TNF-α和基质金属蛋白酶-3的含量，通过改善炎症和免疫活动、促进FLS凋亡以达到治疗作用[31]。

6 总结与展望

FLS增殖、血管新生、炎症反应是RA关节进行性破坏的重要机制，已被公认为是用于RA治疗的有效途径。尽管目前不少抗风湿药物对调节免疫或控制炎症可起到较好作用，但能以多重作用和多剂型起到改善RA关节病变及自身免疫紊乱的药物不多。目前抗肿瘤药物甲氨蝶呤已成为RA治疗的基石用药。而同样作为抗肿瘤药的PTX已广泛应用于抗肿瘤治疗，本文所综述的相关实验研究可充分表明PTX同时具有促进FLS凋亡、抑制血管增生、控制炎症反应以及调节自身免疫等多重作用，有望成为RA治疗药物的新选择。但目前PTX用于RA的治疗机制及临床应用研究仍然严重不足。由于PTX受剂量限制性、毒性、耐药性、心脏损害以及骨髓抑制等缺点影响，临床应用受到了一定的限制，故而亟待更多关于治疗机制和安全性的研究为临床应用提供理论依据。若能通过进一步深入研究阐明其作用机制，并改进药物安全性，我们有理由相信PTX对RA治疗具有很好的应用前景。

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收稿日期：2020-04-17;修回日期：2020-06-03