类风湿关节炎患者凝血指标变化及相关性分析

高金栋 刘健 忻凌 贺明玉 韩馨悦

【摘 要】目的：基于数据挖掘方法探究类风湿关节炎患者凝血指标的变化及其与免疫、炎症、代谢等指标的相关性。方法：收集并整理2012年8月至2019年3月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科就诊的类风湿关节炎住院患者的病历资料，采用SPSS 23.0软件对患者的凝血指标[凝血酶原时间（PT）、部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（DD）]、免疫指标[类风湿因子（RF）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、补体C4]、炎症指标[红细胞沉降率（ESR）、抗链球菌溶血素“O”（ASO）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）]及脂代谢指标[甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）]进行相关性分析、Logistic回归分析及关联规则分析。结果：①共纳入类风湿关节炎患者1564例，其中DD升高者1173例（75.00%），FIB升高者792例（50.63%）。②相关性分析表明：DD与RF、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、补体C3呈正相关（P < 0.05），与TG、TC呈负相关（P < 0.05）;FIB与RF、hs-CRP、IgA、IgM、补体C3、补体C4呈正相关（P < 0.05），与TG呈负相关（P < 0.05）;APTT與ASO、hs-CRP、ESR、IgG呈正相关（P < 0.05），与补体C3、TG、TC呈负相关（P < 0.05）。③二元Logistic回归分析得出：ESR、hs-CRP、IgA、IgG是DD升高的危险因素（OR > 1）;TG、TC是APTT升高的危险因素（OR > 1）;TC是PT降低的危险因素（OR > 1）;hs-CRP、ESR、IgM是FIB升高的危险因素（OR > 1）。④关联规则分析：设定最小置信度为70%，最小支持度为10%，提取支持度、置信度较高的指标。其中与DD升高关联较高的指标是ESR、RF、hs-CRP;与APTT升高关联较高的指标是ESR、RF;与FIB升高关联较高的指标是ESR、hs-CRP、RF。结论：类风湿关节炎患者存在高凝状态，主要表现在DD、FIB、APTT升高，并与炎症免疫脂代谢指标密切相关，其中TG、TC、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM是类风湿关节炎患者高凝状态的危险因素。

【关键词】 关节炎，类风湿;数据挖掘;凝血指标;凝血-纤维系统;相关性

【ABSTRACT】Objective：To explore the changes of coagulation indexes in patients with rheumatoid arthritis（RA）and their correlation with immune，inflammatory and metabolic indexes based on data mining method.Methods：The medical records of patients with RA in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from August 2012 to March 2019 were collected and sorted out.Software 23.0 was used for correlation analysis，logistic regression analysis and association rule analysis about PT，APTT，FIB，TT，DD，RF，IgA，IgM，IgG，C3，C4，ESR，ASO，hs-CRP，TG and TC.Results：A total of 1564 patients with RA were included，including 1173 cases（75.00%）with increased DD and 792 cases（50.63%）with elevated FIB.② Correlation analysis showed that DD was positively correlated with RF，hs-CRP，ESR，IgA，IgG，IgM and C3（P < 0.05），and negatively correlated with TG and TC（P < 0.05）;FIB was positively correlated with RF，hs-CRP，IgA，IgM，C3，and C4（P < 0.05），and negatively correlated with TG（P < 0.05）;APTT was positively correlated with ASO，hs-CRP，ESR and IgG（P < 0.05）and negatively correlated with C3，TG and TC（P < 0.05）.③ Binary Logistic regression analysis showed that ESR，hs-CRP，IgA and IgG were the risk factors for the increase of DD（OR > 1）;TG and TC were the risk factors for the increase of APTT（OR > 1）;TC was the risk factor for the decrease of PT（OR > 1）;hs-CRP，ESR and IgM were the risk factors of elevated FIB（OR > 1）.④ Association rule analysis：set the minimum confidence level as 70% and the minimum support degree as 10%，and extract the indicators with high support and confidence.Among them，ESR，RF and hs-CRP are the indicators with high correlation with DD;ESR and RF are closely related to the increase of APTT;ESR，hs-CRP and RF are highly associated with the increase of FIB.Conclusion：There is a hypercoagulable state in patients with RA，mainly manifested in the increase of DD，FIB，APTT，which are closely related to inflammatory immune lipid metabolism indexes.TG，TC，hs-CRP，ESR，IgA，IgG，and IgM are the risk factors of the hypercoagulable state.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;data mining;coagulation indicators;coagulation fiber system;correlation

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节滑膜炎和血管翳形成为主要病理改变的慢性自身免疫性疾病。其发病机制尚不完全明确，有研究表明，RA患者血液呈高凝状态，与其凝血指标的异常有密切的关系[1]。近几年，有关凝血系统及抗凝系统失衡在RA发病过程中的作用已经越来越受到重视[2-4]。为了探讨凝血-纤维系统功能在RA中的意义，本文通过整理RA患者的病历资料，分析凝血指标与免疫、炎症及代谢指标的关系，为RA的治疗及预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年8月至2019年3月在安徽中医药大学第一附属医院风湿科就诊的RA住院患者1564例。主要选取以下指标：凝血指标及其相关参数，包括凝血酶原时间（PT）、部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（DD）;炎症指标包括红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、抗链球菌溶血素“O”（ASO）;代谢指标包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）;免疫指标包括类风湿因子（RF）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、补体C4。

1.2 数据挖掘 凝血指标参数及其他实验室指标正常取值定为0，异常取值定为1。包括补充缺失数据，剔除错误数据。关联规则分析：采用SPSS Clementine 17.0中的Aprior模块分析指标间的关联规则，设定最小支持度为10%，最小置信度为70%。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。各指标间相关性采用Spearman分析和二元Logistic回归分析方法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 RA患者凝血指标一般情况 1564例RA患者凝血指标数值的一般情况见表1。

2.2 RA患者凝血指标与其他实验室指标相关性

分析 DD与RF、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、补体C3呈正相关（P < 0.05或P < 0.01），与TG、TC呈负相关（P < 0.05或P < 0.01）;APTT与ASO、hs-CRP、ESR、IgG呈正相关（P < 0.05或P < 0.01），与补体C3、TG、TC呈负相关（P < 0.05或P < 0.01）;FIB与RF、hs-CRP、IgA、IgM、补体C3、补体C4呈正相关（P < 0.05或P < 0.01），与TG呈负相关（P < 0.05或P < 0.01）。见表2。

2.3 RA患者凝血指标参数与其他实验室指标的

二元Logistic回归分析 其他实验室指标设为自变量X，包括ASO、RF、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、TG、TC，参数值降低和正常设为0，升高设为1。凝血指标参数设为因变量Y，PT、APTT、TT参数值降低设为1，正常和升高设为0，DD、FIB参数值升高设为1，正常和降低设为0，所有因素同时引入二元Logistic回归模型。分析结果提示：ESR、hs-CRP、IgA、IgG是DD升高的危险因素（OR > 1）;TG、TC是APTT升高的危险因素（OR > 1）;其中hs-CRP、ESR、IgM是FIB升高的危险因素（OR > 1）。见表3。

2.4 RA患者凝血指标参数与其他实验室指标的关联规则分析 设定最小置信度为70%，最小支持度为10%。经Aprior模块分析，DD升高与ESR、RF、hs-CRP升高相关联的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明显的关联性。FIB升高与ESR、hs-CRP、RF升高相关联的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明显的关联性。APTT降低与ESR、RF升高相关联的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明显的关联性。TT和PT关联规则分析均小于最小置信度与支持度，未出现关联结果。见表4。

3 讨 论

RA是以持续性滑膜炎和血管炎为基本病理特征的全身性自身免疫性疾病，其发病机制尚不明确。近年来，有关凝血-纤维系统失衡在RA发病过程中的作用越来越受到人们的重视[5]。本文以数据挖掘为基础，发现RA患者存在凝血指标的异常，主要表现为DD和FIB升高[6]。FIB是一种凝血因子，是参与凝血和止血过程的重要蛋白，其水平升高见于炎症过程[7]。在多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6等异常刺激下，血管内皮细胞被激活，组织细胞因子表达增加，从而导致凝血-纤维系统被激活，使患者体内FIB大量沉淀，从而引起DD水平升高[8]。

而DD是交联后纤维蛋白被纤溶酶降解的产物，DD含量变化可作为体内高凝状态的标志物[9]。而机体脂代谢和免疫紊乱，均会不同程度地激活凝血-纤维系统，从而导致患者全身血液循环的异常[10]。APTT主要用于内源途径和共同途径凝血因子缺陷的筛选，其指标的缩短表现为血液呈高凝状态。但本文研究结果显示，APTT的延长与血液高凝状态也有关系，与前面所述有矛盾，其机制有待于进一步研究。从表2可知，凝血指标与免疫、炎症、脂代谢指标密切相关。而从表3可知，TG、TC、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM均是患者高凝状态的危险因素。所以，RA患者凝血指标的变化与疾病的发生、发展有密切联系，在临床上应多注意RA患者凝血指标的变化。

RA属中医学“痹证”“痹病”范畴，临床以关节疼痛、麻木、屈伸不利或關节肿大、僵直、肌肉萎缩或累及脏腑为常见症状[11]。中医对痹病的认识最早见于《黄帝内经》，《素问·痹论篇》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着也。”“所谓饮食居住，为其病本。”认为痹病的发生、发展与饮食情况、环境因素有关。有研究表明，凝血-纤维系统和凝血指标的异常，在临床表现为血液的高凝状态，而此正是“瘀血”形成的原因。本院风湿科学术带头人刘健基于长期临床观察、实验研究以及中医理论探讨[12]，认为本病的中医病机为脾胃虚弱、湿浊内生、气血不足、营卫失调、痰瘀互结、脉络阻滞，临床证候多以脾虚湿盛、虚实夹杂为主。脾为生痰之源，脾虚则不能运输水液，水液不能布散，停留在体内生成痰湿，加之病程日久，血行受阻，则生瘀，瘀化水，痰瘀互结，病程缠绵;痰浊、瘀血阻于关节，致关节疼痛、肿胀、麻木等。所以，痰浊、瘀血影响着RA的发生、发展[13]。

综上所述，RA患者存在高凝状态，凝血指标的变化可能参与RA的发生、发展，并且与炎症、免疫、代谢指标异常变化密切相关[14]。故在临床上监测RA患者凝血指标的变化情况，对于疾病的治疗和转归有着重要的参考价值。

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收稿日期：2020-03-23;修回日期：2020-04-29