PCOS患者冷冻胚胎移植后双胎妊娠结局分析

王芳芳,李 君,李彩华,徐玉萍,邢 琼,章志国,曹云霞,魏兆莲

近年来随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)的应用，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)不孕患者使用ART技术治疗后，双胎妊娠的发生率逐年升高。以往关于PCOS患者体外受精-胚胎移植的妊娠结局的文献报道大多未明确单胎或双胎妊娠[1-2]。另外一方面，关于PCOS患者双胎妊娠结局的报道甚少[3-4]，研究对象也仅部分为体外受精-胚胎移植患者，且得出的结论也不尽相同。该研究以体外受精-冷冻胚胎移植患者为对象，回顾性研究PCOS对双胎妊娠结局的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集2013年1月～2018年1月期间，因单纯PCOS和输卵管因素不孕在安徽医科大学第一附属医院生殖中心进行体外受精-冷冻胚胎移植且获得双胎妊娠的患者资料共1 449例。根据不孕原因将PCOS因素导致不孕的患者记为PCOS组(421例)，将同期因单纯输卵管因素导致不孕的患者记为对照组(1 028例)。为了消除体质量因素对妊娠结局的影响，本研究根据体质量指数(body mass index，BMI)将PCOS组分为：非超重PCOS组(BMI<24 kg/m2，265例)、超重PCOS组(BMI≥24 kg/m2，156例)；将对照组分为非超重对照组(BMI<24 kg/m2，788例)、超重对照组(BMI≥24 kg/m2，240例)。分别比较非超重PCOS组与非超重对照组、超重PCOS组与超重对照组的一般资料、妊娠期并发症以及新生儿结局。PCOS不孕组纳入标准：符合2003年PCOS鹿特丹诊断标准：① 排卵少或无排卵；② 雄激素增高的临床表现和(或)生化表现；③ 多囊卵巢改变；④ 3项中符合2项并排除其他高雄激素病因。对照组纳入标准：① 年龄<35岁；② 经过输卵管造影或腹腔镜探查发现有输卵管梗阻或严重黏连的单纯输卵管因素导致的不孕患者；③ 排卵正常。各组排除标准：① 年龄≥35岁；② 合并有盆腔子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜病变、卵巢囊肿、未经治疗的输卵管积水等；③ 合并其它内分泌疾病；④家族遗传疾病。

1.2 研究方法PCOS组中存在胰岛素抵抗的患者均给予二甲双胍口服。PCOS组的患者及对照组的患者冷冻胚胎移植均采用激素替代周期或促排卵周期，在月经周期的第12天开始经阴道超声监测子宫内膜厚度和卵泡大小，内膜达8 mm在黄体转化的第5天解冻优质胚胎移植，同时给予黄体支持。胚胎移植后第14天检查血β-HCG以判断是否妊娠，移植后第30天进行经阴道超声检查，发现宫内孕囊者定义为临床妊娠(两个孕囊者诊断为双胎妊娠，且选择双绒毛膜双羊膜囊)；患者确定临床妊娠后继续黄体支持治疗直至孕10周，同时定期随访并记录妊娠相关情况以及妊娠结局。

1.3 观察指标记录并统计患者一般资料、妊娠期并发症及新生儿结局。流产指妊娠未达到28周、胎儿体质量不足1 000 g而终止者。其中，发生在妊娠12周前者为早期流产，而发生在妊娠12周或之后者则称为晚期流产。早产指妊娠达到28周但不足37周分娩者。

2 结果

2.1 非超重PCOS组与非超重对照组一般资料比较非超重PCOS组与非超重对照组的年龄、不孕年限、BMI、移植日子宫内膜厚度差异无统计学意义。见表1。

表1 非超重组一般资料比较

2.2 超重PCOS组与超重对照组一般资料比较超重PCOS组与超重对照组的年龄、不孕年限、BMI、移植日子宫内膜厚度差异无统计学意义。见表2。

2.3 非超重PCOS组与非超重对照组妊娠期并发症及新生儿结局比较非超重PCOS组流产率及晚期流产率大于非超重对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组早期流产率、早产率、妊娠期高血压疾病发生率、妊娠期糖尿病发生率、剖宫产率、新生儿平均出生体质量及新生儿畸形率差异无统计学意义。见表3。

表2 超重组一般资料比较

表3 非超重组妊娠期并发症及新生儿结局比较[n(%)]

2.4 超重PCOS组与超重对照组妊娠期并发症及新生儿结局比较超重PCOS组流产率及晚期流产率大于超重对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；超重PCOS组新生儿平均出生体质量小于超重对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组早期流产率、早产率、妊娠期高血压疾病发生率、妊娠期糖尿病发生率、剖宫产率及新生儿畸形率差异无统计学意义。见表4。

表4 超重组妊娠期并发症及新生儿结局比较 [n(%)]

3 讨论

3.1 流产、早期流产、晚期流产Chen et al[5]在一项研究中得出了PCOS对临床流产率无影响的结论，但本研究显示PCOS增加了双胎妊娠流产率以及晚期流产率，其机制可能与高胰岛素血症引起滋养细胞发育不全[6]或与PCOS患者宫颈机能不全有关。Feigenbaum et al[7]在一项研究中指出，PCOS患者孕期新发诊断宫颈机能不全的比例显著增加，但是PCOS患者宫颈机能不全在多大程度上影响晚期流产尚未有文献阐述。有研究[8]显示PCOS患者较易发生早期流产，但本研究显示PCOS组与对照组早期流产率的差异无统计学意义，可能因素是本研究中二甲双胍的使用在妊娠早期阶段降低了胰岛素抵抗状态，优化胚胎功能，从而抵消了PCOS增加早期流产的影响,其机制是二甲双胍通过增加植入标记基因表达来调节关键微小RNA，从而改善PCOS患者子宫内膜容受性[9]。

3.2 早产Løvvik et al[3]研究发现双胎妊娠伴PCOS患者早产风险增加。本研究显示PCOS组患者早产率均高于对照组但差异无统计学意义，推测是由于Løvvik et al的研究时间跨度大，不同时间段采用了不同的PCOS诊断标准，且对照组与实验组间样本量差异过大，故导致不同的统计结果。

3.3 妊娠期高血压疾病本研究显示，无论是否超重，PCOS组与对照组比较，妊娠期高血压疾病发生率均没有显著性差异。Elkholi et al[10]的研究表明，在体质量与年龄匹配时，PCOS本身并不影响妊娠期高血压的发生。

3.4 妊娠期糖尿病本研究显示，在匹配了BMI和年龄后，PCOS组与对照组妊娠期糖尿病差异无统计学意义，这与Jonsdottir et al[4]得出的结论相一致。罗小琼 等[2]在研究中得出结论，PCOS肥胖组妊娠期糖尿病发生率比超重组、体质量正常组显著增高，可以推测妊娠期糖尿病发生率的影响因素方面PCOS可能弱于BMI，也就是说肥胖本身更容易导致妊娠期糖尿病增加，肥胖可能是预测PCOS患者妊娠期糖尿病的独立危险因素。

3.5 剖宫产Sterling et al[11]研究显示PCOS对剖宫产率无显著影响。本研究也得出相同的结论，当然我国剖宫产率曾经受到人为选择的因素影响较大，可降低PCOS对剖宫产率影响的准确性。

3.6 新生儿出生体质量PCOS患者异常血糖代谢状态不同程度地影响患者胎盘功能，可能引起胎儿宫内发育异常[12]。本研究显示非超重PCOS组新生儿平均出生体质量小于非超重对照组但差异无统计学意义，而超重PCOS组新生儿平均出生体质量小于超重对照组且有显著性差异，推测PCOS会不同程度地降低新生儿出生体质量，而高BMI会加重孕妇胰岛素抵抗和高血压的发生，进一步放大了PCOS对胎儿宫内发育和生长的限制作用。

3.7 新生儿畸形本研究中无论是超重组还是非超重组，均显示PCOS对新生儿畸形发生率无影响，这也与Sterling et al[11]的研究结果一致。

本研究是单一中心回顾性研究，样本量不足，可能存在一定的偏倚，未来需要多中心大样本前瞻性研究来验证该研究结果，从而提供充足的循证医学证据；关于妊娠结局未来也需要进一步拓展，包括胎膜早破、前置胎盘、妊娠期肝内胆汁淤积症、短期或长期新生儿神经发育等方面。

综上，本研究表明PCOS患者冷冻胚胎移植后所获双胎妊娠的流产率及晚期流产率均增加，然而不会影响早产率、早期流产率、剖宫产率、新生儿畸形率、妊娠期高血压疾病发生率和妊娠期糖尿病发生率，且在BMI≥24 kg/m2时，PCOS患者新生儿出生体质量降低。