以“周围神经病变”起病的晚发型cblC型甲基丙二酸血症1例

肖蓓蕾 袁冬娟 刘琳王丽琴 温雅 姜虹 田新英

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其中cblC型MMA较常见，系因MMACHC基因突变造成编码的cblC蛋白缺乏所致。MMA分为早发型和晚发型，早发型通常是1岁以内发病，晚发型多为4～14岁发病，成人发病者罕见[1]。该病临床表现异质性较高，易误诊、漏诊。现报告1例晚发型cblC型MMA患者的临床特征、辅助检查结果及诊治经过，并进行文献复习。

1 临床资料

1.1 发病情况患者女，17岁，主因进行性双下肢无力14 d，加重伴麻木7 d入院。入院14 d前患者无明显诱因出现上楼梯费力，需借助外力，下楼梯及平地行走自如，未予重视；双下肢无力症状进行性加重，7 d前出现平地行走拖曳，行走不稳，勉强可独立行走，但不能蹲起，伴双小腿及双脚麻木，双上肢未见异常。病情逐渐进展至独立行走不能，为进一步诊治以“周围神经病”收住院。患者发病1周内有腹泻病史，腹泻1次自行好转；自诉10余年来不食用肉类和蛋类。个人史无特殊。母亲体健，父亲因交通意外去世，均无相似临床症状，否认近亲结婚。

1.2 体格检查发育正常，营养中等，心肺腹查体未见明显异常，神清语利，高级智能和脑神经检查未见异常。四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力 4+级，无不随意运动，共济运动检查：双侧指鼻试验稳准，双侧轮替试验协调，双侧跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征：睁眼（+）闭眼（+），走直线不能，宽基底步态。双下肢膝关节以下痛觉减退，位置觉、运动觉正常，双下肢振动觉减退。双上肢腱反射、双侧膝腱反射（++），双侧跟腱反射未引出，双侧Babinski′s 征（-），双侧双划征（+）。脑膜刺激征（-）。

1.3 辅助检查认知筛查 （中专）：MMSE 22分，MoCA 12分，画钟测查 0分，记忆力、注意力、空间定向、计算力异常。实验室检查：血尿便常规、肝肾功能、免疫学指标、叶酸及血清维生素B12均于正常值范围，MTHRF基因检测TT 型，血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy）190.5 μmol/L（参考区间 0～15 μmol/L）。 影像学检查：头颅 MRI示轻度脑萎缩，双侧顶枕叶斑片状异常信号（T1低信号T2高信号FLAIR高信号影）（见图 1），MRA未见异常。电生理学检查：视频脑电图示轻度异常，全部导联显示轻度节律失调；针电极肌电图：双胫前肌、右股四头肌、双腓肠肌无异常自发电位，左股四头肌大力收缩时募集运动单位电位数减少；神经传导速度测定：双腓总神经、双胫神经、双腓肠神经波幅、潜伏期在正常范围，传导速度轻度减慢，双腓总神经“F”波出现率40%～50%；双下肢体感诱发电位示双胫神经刺激，双侧皮层段潜伏期延长，波幅低，波形分化差；双侧脊髓段、周围段各波潜伏期尚在正常范围，波幅低，波形分化差；心脏超声示永存左上腔，即双侧上腔静脉畸形；心电图、腹部超声无异常；因患者拒绝未行腰椎穿刺及脑脊液相关检查。血液遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析示：丙酰肉碱（C3）6.32 μmol/L（参考区间0.3～5.0 μmol/L）、 丙酰肉碱与乙酰肉碱比值（C3/C2）0.44（参考区间0.02～0.20）；尿液有机酸综合分析示：甲基丙二酸 72.3 μmol/L （参考区间 0.0～4.0 μmol/L）、 甲基枸橼酸1.6 μmol/L（参考区间 0.0～0.7 μmol/L），结果提示甲基丙二酸血症。基因检测显示：MMACHC基因复合杂合突变，即无义突变 c.394C＞T（p.Arg132*）和错义突变 c.482G＞A（p.Arg161Gln），其母携带 MMACHC基因错义突变 c.482G＞A（p.Arg161Gln）。其父因交通意外去世，未能检测。

1.4 治疗与转归明确诊断后给予维生素B12（1 mg/d肌肉注射）、左卡尼汀口服溶液（3 g/d口服 ）、叶酸片（15 mg/d口服 ）治疗，治疗 5 d后复查血 Hcy 26.3 μmol/L，氨基酸和酰基肉碱谱分析示：C3 6.05 μmol/L、C3/C2 0.44， 均较前下降，提示患者对维生素B12治疗有效。患者住院期间出现睡眠障碍、精神亢奋，思维活跃，言语增多，给予阿普唑仑（0.4 mg/d口服）、富马酸喹硫平（25 mg/d口服）。出院时患者精神亢奋症状好转，睡眠可，勉强可独立行走，不能走直线，走路不稳症状、共济运动检查好转，双侧病理征阳性。

治疗4个月时随访，患者精神症状消失，行走自如，共济运动检查正常。复查血Hcy 26 μmol/L；血液氨基酸和酰基肉碱谱分析示：C3 3.98 μmol/L、C3/C2 0.15， 均降至正常；尿甲基丙二酸18.3 μmol/L，较前明显降低。

15个月后随访：患者行走自如，共济运动检查正常。复查头颅 MRI：未见异常（见图 2）。

2 讨论

本例患者以进行性双下肢无力伴麻木为首发症状，发病过程中有腹泻病史，查体可见双下肢肌力减弱、双下肢远端痛觉减退、双侧跟腱反射未引出，双腓总神经、双胫神经、双腓肠神经传导速度轻度减慢，初步考虑为周围神经病变。入院后查体示双侧双划征阳性，提示锥体束受损；完善头颅MRI示脑萎缩，大脑半球对称性白质病变，血管无异常，提示脱髓鞘或髓鞘发育异常；血Hcy异常增高，以上结果不能用周围神经病变解释，既往有文献报道MMA患者可有上述多种神经损害表现，完善血尿代谢筛查与基因检测确诊为晚发型cblC型MMA。

本患者发病年龄为17岁，临床表现为进行性双下肢麻木无力、感觉障碍、共济失调、认知障碍、精神症状、抽搐、锥体束损害，与相关文献报道相符[2]。患者存在姿势步态异常，宽基底步态，走路摇晃，不是典型痉挛性步态，LIU等[3]报告5例晚发型cblC MMA患者中4例患者肌电图检查提示脱髓鞘改变，双下肢周围神经传导速度减慢，潜伏期延长，作者认为晚发型MMA患者姿势步态异常为周围神经病变所致。裴晓蕊等[4]对11例晚发型MMA患者进行临床分析提示4例患者存在周围神经受损，其感觉运动均可受累，以髓鞘受累为主。本例患者有认知障碍，住院期间出现精神亢奋、思维跳跃、言语增多、睡眠障碍，应用抗精神病药物小剂量治疗后明显好转。患者发作过一次强直阵挛发作，视频脑电图示轻度异常。有研究表明患者精神行为异常、癫痫发作与Hcy的兴奋性毒性、氧化应激作用及抑制甲基化代谢等显著相关[5]。

本病例MRI结果与晚发型cblC患者头颅MRI特征性改变相符，表现为脑萎缩及双侧深部白质T2高信号[6]。这可能是由于甲基化功能不良和异常脂肪酸代谢产物毒性作用所致，以引起髓鞘病变和白质减少。

图1 头颅MRI轻度脑萎缩，双侧顶枕叶斑片状异常信号。

图2 随访头颅MRI未见异常。

MMA为维生素B12代谢障碍性疾病，根据其在细胞内代谢障碍累及环节分型。cblC型影响腺苷钴胺素和甲钴胺合成，因甲钴胺参与催化Hcy转化为甲硫氨酸，两者合成障碍则引起MMA合并高Hcy血症[5]。基因检测分析是诊断MMA的金标准，已证实该病责任基因为位于染色体1p34.1上的MMACHC基因，目前已报告超过50种突变类型[7]。晚发型患者基因突变类型相关报告有c.482G＞A、c.347 T＞ C、c.609G＞A、c.394C＞T 、c.440 G＞C 等[8]。中国 cblC患者基因突变类型以c.609G＞A和c.658_660delAAG最常见，c.609G＞A高达基因突变类型总数的55.4%[9]。本例患者致病基因为c.394C＞T和c.482G＞A，该突变类型常见于晚发型 cblC[10]。

本例患者通过肌注维生素B12、口服左卡尼汀及叶酸治疗，化验指标、影像学检查及临床症状明显好转，随访预后较好。依据维生素B12对MMA的疗效可将其分为维生素B12反应型和无反应型，一般cblC型多为维生素B12反应型，因此对cblC型MMA患者要及早胃肠外给予维生素 B12治 疗[11]。

MMA是一种因代谢异常所致的多系统损害疾病，其临床表现与神经系统其他常见疾病有重叠，是一种可治的遗传代谢病。临床工作中对于发病年龄偏大合并有Hcy结果异常增高的患者，要考虑此病可能，早期行血尿代谢筛查及基因检测对诊断具有重要价值，经药物治疗预后较好。