低频重复经颅磁刺激辅助运动前区治疗强迫症的疗效分析☆

王昕 张珊珊 孔焱 陈以琳 蒋常莲 叶兰仙

强迫症 （obsessive-compulsive disorder，OCD）治疗主要包括心理治疗、药物治疗和物理治疗等，提高OCD疗效是目前研究关注的焦点。meta分析表明重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）对OCD治疗具有很大优势[1-2]，我国强迫症防治指南[3]指出rTMS是OCD治疗常用的增效方法。关于rTMS治疗的专家共识推荐低频 rTMS（low-frequency rTMS，LF-rTMS）或高频 rTMS（high-frequency rTMS，HF-rTMS）刺激背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治疗强迫症[4]。研究表明，辅助运动前区（pre-supplementary motor area,pre-SMA）与其他脑区联系密切：与扣带回联系，参与反应抑制[5]；与基底神经节联系，参与习惯化形成和强迫行为的形成机制[6]；参与纹状体功能的抑制调节，影响OCD严重程度[7]。REHN等[8]meta分析发现，LF-rTMS刺激pre-SMA较其他频率和皮层部位疗效更显著。但国内目前对LF-rTMS刺激pre-SMA研究较少，且尚无一致结论。因此，本研究以DLPFC为阳性对照组，并设置假刺激对照组，采用LF-rTMS刺激，探讨LF-rTMS刺激pre-SMA对强迫症患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象选自2017年7月至2019年12月在兰州大学第二医院心理卫生科就诊的门诊和住院OCD患者。入组标准：①年龄18～65岁；②初中及以上文化程度；③符合《精神障碍诊断与统计手册 第 5 版 》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中OCD诊断标准；④病程≥1年；⑤接受过规律且稳定的5-羟色胺再摄取抑制剂 （selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI）治疗至少8周；⑥耶鲁-布朗强迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,YBOCS）≥16分。排除标准：①入组前1个月接受过电休克治疗或认知行为治疗；②妊娠或哺乳期女性；③有颅脑外伤史或有中枢神经系统疾病史；④体内有金属内置物，如心脏起搏器、人工耳蜗等。

本研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准。所有患者本人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分组 按照随机表法将患者随机分为pre-SMA组、DLPFC组、对照组。各组患者继续服用原治疗药物，药物包括舍曲林（49例）、氟伏沙明（24例）、帕罗西汀（34例）。使用依瑞德公司生产的CCY-I型磁场刺激仪进行rTMS，各组分别给予不同治疗方案：pre-SMA组刺激部位为辅助运动前区 （鼻根与枕骨粗隆连线上，Cz前移15%）；DLPFC组刺激部位为右侧背外侧前额叶；对照组给予假性刺激，8字形拍面翻转90°，无有效刺激。操作时，将8字形线圈中心对准刺激点，贴紧头皮，线圈手柄沿矢状线向后。刺激频率均为1 Hz，刺激强度采用运动阈值的110%，共25序列，每个序列60个刺激，共1500个刺激，序列间隔40 s。每天1次，每周治疗5次，共治疗12周。

1.2.2 临床评估 分别在治疗前和治疗第4周末、第12周末使用Y-BOCS[9]评估强迫症状，由我科2名接受过临床心理评估培训的医师完成。该量表共有10个项目，包括强迫思维和强迫行为2个部分，总分反映强迫症状的严重程度。根据Y-BOCS减分率来评价治疗效果，Y-BOCS减分率=（治疗前评分-12周末评分）/治疗前评分×100%。

采用不良事件观察表记录不良事件；分别在治疗前、第4周末、第12周末观察患者生命体征，包括体温、心率、血压、呼吸；治疗前和治疗第12周末进行心电图、血常规和生化检查。

1.3 统计学方法数据采用SPSS 22.0进行统计分析。年龄、受教育年限组间比较采用单因素方差分析；病程不符合正态分布，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；性别比较采用检验；治疗前后3组患者Y-BOCS评分采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD-t法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般情况共入组107例患者，男性52例（48.59%），女性 55例（51.40%），年龄 18～62岁，平均（30.54±11.26）岁，受教育年限 8～37 年，平均（15.81±6.23）年，病程 1～22 年，平均（7.03±5.56）年。pre-SMA组35例，DLPFC组35例，对照组37例。研究结束时，pre-SMA组脱落2例（1例因不能耐受疼痛，1例担心疗效放弃），DLPFC组脱落3例（1例因经济情况，1例因工作原因，1例担心疗效放弃），对照组脱落2例（2例均因工作与治疗时间冲突）。最终100例纳入分析，3组分别为33例、32例、35例。3组患者年龄、性别、受教育年限、病程均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 强迫症状评分重复测量方差分析显示，时间效应有统计学意义（F=676.52，P＜0.01），时间和分组交互效应有统计学意义（F=38.67，P＜0.01）。治疗前3组Y-BOCS评分差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗4周末，DLPFC组较pre-SMA组、对照组更低（P＜0.05）；治疗 12 周末，pre-SMA 组和DLPFC 组较对照组更低（P＜0.05），见表 2。

12周治疗结束，pre-SMA组、DLPFC组、对照组Y-BOCS评分减分率分别为35.77%±10.51%、54.18%±10.09%、18.85%±6.52%，组间差异有统计学意义（F=110.38,P＜0.01），其中 pre-SMA 组少于DLPFC 组，高于对照组（P＜0.05）。

2.3 不良事件干预过程中不良事件均为一过性或较轻微，表现为头痛2例，头晕2例，恶心1例，受试者均可耐受。3组受试者均无严重不良事件发生，无癫痫发作。治疗前后的血常规、生化、心电图均未发现异常变化。

3 讨论

本研究以OCD患者为研究对象，发现与对照组比较，LF-rTMS刺激pre-SMA可改善OCD症状，但与DLPFC组比较，pre-SMA组Y-BOCS评分减分率较低，疗效时间滞后。

表1 强迫症患者一般资料

表2 强迫症患者Y-BOCS评分

ARUMUGHAM等[10]以LF-rTMS刺激pre-SMA作为OCD患者增效治疗手段，连续治疗3周后发现，pre-SMA组患者与空白对照组疗效差异无统计学意义。PELISSOLO等[11]研究发现OCD患者经过4周LF-rTMS刺激pre-SMA治疗后，与对照组比较疗效无统计学差异。研究者认为结果可能与样本量较小和治疗时间较短有关系。本研究也发现在治疗第4周末，pre-SMA组强迫评分与对照组差异无统计学意义，提示pre-SMA组疗效在治疗早期疗效欠佳，与上述研究结论具有共同之处。但是，磁共振研究发现前额叶、眶额叶、顶叶和海马等区域结构和功能变化与OCD患者症状严重程度密切相关[12]，并且皮质-纹状体-丘脑-皮质环路 （CSTC）异常是OCD的重要病理生理学基础[13]，pre-SMA是这一环路上的重要脑区，在反应抑制、错误控制、任务切换等方面具有重要调节作用[14]。HAWKEN等[15]研究提示，pre-SMA过度活跃导致相关环路功能失调形成OCD症状。因此推测rTMS刺激pre-SMA有助于强迫症状改善。为进一步明确LF-rTMS刺激pre-SMA的可能作用，本研究尝试延长治疗时间至12周。结果发现，pre-SMA组与DLPFC组强迫症状评分低于对照组，但DLPFC组强迫评分减分率高于pre-SMA组，提示LF-rTMS刺激pre-SMA改善OCD症状有效，但疗效低于DLPFC组。分析其原因，一方面可能与pre-SMA具有影响基底节区功能、改善反应抑制等特点，对行为决策速度和精确性产生相应影响[16]有关，另一方面可能与本研究对象为非难治性OCD患者，疗程延长和rTMS运动阈值设定提高为110%有关。同时，本研究也验证了DLPFC作为刺激靶点是指南推荐和目前证据最多的治疗选择，疗效明确且稳定[17-18]。

本研究还存在很多局限性：第一，不能严格控制药物对本研究结果的影响，还有待于后期进一步开展首发OCD患者单用rTMS治疗的相关研究；第二，样本量有限；第三，有待利用功能磁共振影像数据为本研究提供进一步疗效依据。

综上，本研究发现LF-rTMS刺激pre-SMA对改善OCD症状有一定效果。但其具体机制仍不明确，如何改善rTMS的个体化设置，联合其他靶点提高疗效，仍需进一步开展大样本随机对照研究加以验证。