血栓弹力图评估重度脓毒症患者凝血功能及低分子肝素应用的指导价值分析＊

徐亚军，李成理，钟慧，熊寒露，黄磊

（江西省新余钢铁集团有限公司中心医院，新余 33800）

重度脓毒症是临床常见的急危重症， 患者可因机体炎症反应与凝血机制失衡而导致发生弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）,最终造成凝血功能异常和紊乱，增加患者严重出血风险及形成深静脉血栓等并发症，进而增加临床救治的难度和患者的死亡率， 不利于患者预后[1,2]。 因此，临床尽早发现与诊断凝血功能异常情况， 并及时采取预防和治疗措施对于重度脓毒症患者预后与生命健康具有重要临床意义。既往临床多采用常规凝血指标评估重度脓毒症患者的凝血功能情况， 但其不能全面动态地反映凝血或纤溶过程，导致诊断效能不佳[3]。 血栓弹力图（thromboelastography, TEG） 能动态反映血块形成到纤维蛋白溶解的整个过程， 对重症感染患者凝血功能的全面评估具有较好的应用价值。 低分子肝素具有较强的抗血栓能力和良好安全性， 常用于临床凝血功能障碍患者的抗凝治疗[4]。 基于此，本研究利用TEG 评估重度脓毒症患者凝血功能及低分子肝素的应用效果， 探讨其在重度脓毒症患者凝血功能及低分子肝素应用中的指导价值，以期为临床凝血功能障碍的治疗提供一些理论参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院于2018 年1 月-2020 年1 月收治的重度脓毒症确诊患者60 例作为研究对象。 其中男 32 例，女 28 例，年龄 43-69 岁，平均年龄（57.63±5.79）岁。 纳入标准：⑴符合 2001 年美国危重病医学会的重度脓毒症相关诊断标准[5]；⑵年龄＞18 岁、且确诊后治疗时间不少于1 周者；⑶急性生理与慢性健康评分（APACHEII 评分）超过15分者。 排除标准：⑴精神异常、沟通障碍患者；⑵先天性凝血功能异常患者；⑶存在既往血栓、出血性疾病史者；⑷合并恶性肿瘤、免疫性疾病、急性心脑血管疾病者。 此次研究在医学伦理委员会审批通过的情况下开始实施，患者均自愿配合研究。 将入组的60 例患者随机分为观察组和对照组，30例/组。 观察组中男 14 例，女 16 例，平均年龄（56.24±5.58）岁；对照组中男 18 例，女 12 例，平均年龄（56.61±5.72）岁；两组性别、年龄等一般资料比较无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 按照重度脓毒症治疗指南，两组患者均进行早期目标导向性治疗。 包括液体复苏，入ICU3h 内使用广谱抗生素，预防应激性溃疡，血糖控制，脏器支持及基础病因等各方面治疗。 患者凝血功能异常时给予低分子肝素治疗，经皮下注射0.4ml（3800IU 抗凝血因子 Xa）低分子肝素，1 次/d。其中对照组在血常规指标的血小板（blood platelet,PLT）小于 80×109/L，或 24h 内下降≥30%时开始使用， 在 PLT 大于 120×109/L 或部分凝血活酶时间（APTT）延长超过3s 时停用低分子肝素；观察组在TEG 指标的凝血反应时间（R 时间）小于5min 时开始使用，以R 值>10min 时停用低分子肝素。两组均通过电话及门诊形式随访28d，每7d 随访一次。

1.3 观察指标

1.3.1 常规凝血功能及血常规指标 所有患者均在入院后、入院1d、2d、3d，采集患者静脉血测定常规凝血功能指标凝血酶时间 （thrombin time, TT）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间 （activated partial thromboplastin time,APTT）和纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB），以及 D-二聚体（D-Dimer, D-D）和血常规的 PLT 指标。 TT、PT、APTT、FIB 和 D-D 均采用 PUN-2048 A 型全自动血凝仪及配套试剂进行检测，其中TT、PT、APTT采用凝固法，FIB 和D-D 采用免疫比浊法，PLT 采用日立7600 型全自动生化分析仪进行测定。 以上指标的正常参考值[6]分别为：APTT：27.6-34.3s，TT：10.3-16.6s，PT：9.9-12.8s，FIB：2.0-4.0g/L，DD：＜1.5mg/L；PLT：100-300×109/L。

1.3.2 TEG 指标 所有患者均在入院后、 入院1d、2d、3d,采集患者静脉血采用 TEG5000 型 TEG 分析仪检测R 时间、血块生成时间（K 时间）、血块生成率（α 角）和血块强度（MA）。 TEG 指标的正常参考值[7]分别为：R 时间：5-10min，K 值：1-3min，α 角：53-72°，MA 值：50-70mm。

1.3.3 低分子肝素使用情况 分别依据两组使用低分子肝素的方法，记录其入院后低分子肝素的总使用时间、24h 内使用率和总使用率。

1.3.4 28d 生存率、DIC 发生率和 ICU 住院时间分别于治低分子肝素治疗后，分别统计两组患者的ICU 住院时间、DIC 发生率和28d 内生存和死亡情况。 其中DIC 的诊断标准参照2008 年JAAM 评分系统制定的标准[8]， 以总评分超过5 分即诊断为DIC。

1.4 统计学处理 采用SPSS22.0 软件对实验数据进行分析和处理， 计数指标用率表示， 采用χ2检验；计量指标采用“”表示，采用两独立样本t 检验，呈线性相关的连续变量数据采用Pearson 进行相关性分析， 均以P＜0.05 提示为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重度脓毒症患者入院后常规凝血功能指标、D-D 和 PLT 水平 60 例患者入院后 3d 内的 TT、PT、APTT、FIB 和 PLT 值均接近或处于正常范围之内，但入院后3d 内D-D 水平均高于正常值。 见表1。

2.2 重度脓毒症患者入院后不同时间的TEG 指标检测结果 60 例患者入院后3d 内经TEG 检测的结果显示，R 时间、K 值、α 角和 MA 值均接近或处于正常范围之内。 见表2。

2.3 TEG 指标与D-D、PLT 和常规凝血功能指标的相关性 相关性分析结果显示，重症脓毒症患者的 TEG 指标 R 时间、K 值分别与 D-D、TT、PT 和APTT 呈正相关性（P＜0.05），与 PLT 和 FIB 呈负相关性 （P＜0.05）；α 角和 MA 值分别与 D-D、TT、PT和 APTT 呈负相关性（P＜0.05），与 PLT 和 FIB 呈正相关性（P＜0.05）。 见表 3。

表1 重度脓毒症患者入院后常规凝血功能指标、D-D和PLT水平（n=60）

表2 重度脓毒症患者入院后不同时间的TEG指标检测结果(n=60)

表3 TEG指标与D-D、PLT和常规凝血功能指标的相关性

2.4 两组低分子肝素使用情况对比 依据PLT 和TEG 指标检测情况,观察组患者在入院后使用低分子肝素的时间比对照组更短（P＜0.05）；观察组低分子肝素总使用率与对照组没有明显差异（P＞0.05），但观察组24h 内使用率明显高于对照组（P＜0.05）。

2.5 两组使用低分子肝素后预后情况对比 经随访28d 后， 观察组的ICU 住院时间和DIC 发生率比对照组更低（P＜0.05），28d 生存率比对照组更高（P＜0.05）。 见表 5。

表4 两组低分子肝素使用情况比较

表5 两组使用低分子肝素后预后情况比较

3 讨论

脓毒症是由于感染所引起的全身炎症反应综合征， 是临床重症监护室比较多发的一种急危重症。 脓毒症患者发病后随着病情的进展，可出现组织灌注不良和身体多器官功能障碍,导致发展成为重度脓毒症[9]。有学者在文献中指出[10]，重度脓毒症患者大多伴有凝血功能障碍,可造成血栓形成、DIC发生率增加等,可进一步增加患者死亡和残疾的风险，严重威胁其生命健康。 因此，早期评估重症脓毒症患者凝血功能并及时给予抗凝治疗就显得十分有必要。 不少学者指出[11]，TEG 对于全面检测患者凝血状态与功能具有较好的敏感度和特异度，且可用于评估低分子肝素的抗凝治疗疗效,在重症脓毒症患者的临床应用中具有一定的研究价值。

本研究结果显示，60 例患者入院后3d 内的常规凝血功能指标（TT、PT、APTT）、PLT 值和 TEG 指标均接近或处于正常范围之内，但入院后3d 内DD 水平均高于正常值，表明本研究患者经凝血指标检测并及时予以目标导向性治疗和低分子肝素抗凝治疗使患者凝血功能总体处于正常状态。 D-D是纤溶系统中交联纤维蛋白经纤溶酶降解的分解产物， 其水平增加提示机体存在继发性纤溶亢进或处于低凝状态[12]。 本研究60 例重症脓毒症患者的D-D 水平稍高于正常值， 表明患者体内凝血系统激活和纤溶系统均处于被激活状态， 患者可能出现继发性纤溶亢进导致凝血功能异常， 但患者常规凝血功能指标均趋于正常， 由此也可以看出依靠检测常规凝血功能指标以评估患者凝血功能的应用价值有限。

本研究相关性分析结果显示， 重症脓毒症患者的 TEG 指标 R 时间、K 值分别与 D-D、TT、PT和APTT 呈正相关性， 与PLT 和FIB 呈负相关性；α 角和 MA 值分别与 D-D、TT、PT 和 APTT 呈负相关性，与PLT 和FIB 呈正相关性，提示TEG 指标与常规凝血功能指标之间存在较高的相关性， 这与王希龙等[13]研究结果较为一致。 TT、PT 和 APTT 是检测凝血功能的常规指标， 其时间越短表明机体的凝血功能越强， 可预示血栓性疾病和血液的高凝状态[14]，但 TT、PT 和 APTT 的检测结果仅能反映出某一个片段或过程的凝血过程， 对患者整体的凝血功能不能全面、较好地反映出来，因而具有一定的局限性。 D-D 的水平升高可反映出机体的凝血因子的过度消耗和纤溶亢进状态， 单独评价凝血功能价值不高；FIB 是血浆中具有较高含量的凝血因子， 其与PLT 水平升高可反映血液凝血因子和血小浓度， 对提示血小板聚集反应和凝血功能活性增强[15]。TEG 则是一种可以监测凝血过程中血块的黏弹性变化的图形显示方法， 能全面反映凝血形成的整个过程[16]。 其中R 时间和K 值能够表征血块形成速率， 二者值越大， 表明血块形成越快；MA 值可反映纤维蛋白和血小板之间的综合作用，与α 角的值越高可提示血块形成时间长、强度弱[17]。 因而，R 时间和 K 值具表现出与 D-D、TT、PT和APTT 指标的正相关关系，与PLT 和FIB 得到负相关关系， 而α 角和MA 值与常规凝血功能指标的相关性则与R 时间、K 值相反，提示TEG 指标可动态、全面地检测患者血小板、凝血因子、纤维蛋白原等在凝血过程的相互作用， 反映机体凝血功能， 对评估重度脓毒症患者凝血功能具有可观的指导价值， 并可依据患者凝血状态指导抗凝药物的使用时机。

研究表明，TEG 指标的 R 时间和MA 值对脓毒症患者的预后具有较好的预测价值[18]。本研究结果显示，两组患者经低分子肝素治疗后，观察组使用低分子肝素的时间比对照组更短， 且24h 内使用率明显高于对照组；并且，经随访28d 后，观察组的ICU 住院时间和DIC 发生率比对照组更低，28d 生存率比对照组更高，表明观察组较好的预后效果。 由于对照组依据的PLT 值只能显示部分时间内的血小板浓度情况， 观察组依据的R 时间可正确、直观地检测整个机体的凝血状态，能帮助发现重症脓毒症患者早期血液高凝状态， 尽早予以低分子肝素治疗， 因而使观察组患者24h 低分子肝素使用率高于对照组， 且减少了DIC 等不良时间的发生，有利于疾病康复，减少ICU 住院时间，并增加28d 生存率。 因此，TEG 检测对于临床重症脓毒症患者低分子肝素的使用具有一定的指导作用和应用价值。

综上所述， 重症脓毒症患者TEG 指标与常规凝血功能指标相关性较好， 依据其R 值指导应用低分子肝素相比于PLT 值可减少ICU 住院时间和DIC 发生情况，提高患者 28d 生存率。 TEG 指标的检测对于重症脓毒症患者凝血功能和低分子肝素的应用具有一定的指导作用和应用价值。