胰腺癌术后辅助药物治疗的研究进展

范晓娜 王 丹 黎清炜 综述 李志伟 审校

胰腺癌是一种高致命的恶性肿瘤，其发病率几乎等同于死亡率，5年生存率不足8%[1]。手术是改善预后最重要的方法，可以将5年生存率提高到10%[2]。但是，单纯行胰腺癌手术的患者术后复发、转移的几率仍然很高。这些患者的预后主要取决于病理组织学分级、肿瘤的大小和位置。其中，肿瘤切除边缘阳性、术后淋巴结阳性和CA19-9水平升高是疾病复发的不良预后因素[3]。有回顾性研究表明胰腺癌术后患者平均复发时间为17.4±13.2个月，局部复发(84.4%)最常见[4]，因此针对胰腺癌术后的患者进行规范、合理、综合的辅助药物治疗极为重要，可提高总生存期(OS)及改善预后。迄今为止，关于胰腺癌术后辅助治疗的临床研究有很多，但结论存在较大差异，本文在收集临床研究资料的基础上进行整理分析，对胰腺癌术后药物辅助治疗进行综述。

1 胰腺癌术后化学药物治疗1.1 单药化疗

1993年，Bakkevold等[5]首次发表一项随机研究，评估5-氟尿嘧啶(5-FU)在胰腺癌辅助化疗中的作用。相比观察组，术后使用5-FU和阿霉素辅助化疗组中位生存期由11个月提高到23个月(P=0.04)，1年生存率由45%提高到70%。另一项ESPAC-1[6]研究结果确立了5-FU和亚叶酸钙作为胰腺癌辅助治疗的首选药物。术后接受氟尿嘧啶联合亚叶酸钙化疗的患者和观察组中位生存期为19.7个月和14个月(P=0.0005)。2008年，Conko-001研究[7]确定了单药吉西他滨(GEM)在辅助化疗中的“霸主地位”。胰腺癌术后使用GEM组对比观察组，中位无病生存期分别为13.4个月和6.7个月(P<0.001)。日本的另一项Ⅲ期研究(JSAP-02)同样证实GEM辅助化疗有效[8]。2012年，Sudo等[9]报道了针对R0或R1切除术后患者非劣效性、Ⅲ期临床研究(JASPAC-01)，对比GEM和S-1在术后辅助化疗中的疗效，S-1组和GEM组两年生存率分别为70%(95%CI：63%～76%)和53%(95%CI：46%～60%)，在中期分析中，对比OS，S-1非劣于GEM且优于GEM(HR=0.56，95%CI：0.42～0.74；非劣效性：P<0.0001；优效性：P<0.0001)。另一项研究表明S-1在胰腺癌术后辅助化疗中对消除微转移有一定的作用[10]。但当前S-1尚未广泛用于非亚洲地区的患者，其原因可能是其在欧美人群中缺少循证医学证据，以及对欧美患者有更强的胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等[11]。

ESPAC-3研究将术后GEM化疗与5-FU联合亚叶酸钙化疗进行对比研究，研究表明，两组患者间中位OS无统计学差异，分别为23.0个月和23.6个月(P=0.39)，但后者治疗相关严重不良事件较多[12]。ESPAC-3回顾性分析肿瘤平衡核苷转运蛋白1(ENT1)为细胞摄取GEM的关键因子，可预测GEM的有效性[13]。另外胰腺癌术后完成6周期辅助化疗的患者，辅助化疗开始时间不是独立预后因素，术后辅助化疗在术后12周内开始不影响化疗效果，反而有利于机体术后恢复[14]。

1.2 联合化疗

联合方案化疗在胰腺癌术后辅助化疗中已取得良好的疗效。可切除胰腺癌病人接受GEM联合替吉奥(GS)方案治疗的中位OS和无病生存期分别为44.1个月和23.9个月[15]。2017年随机Ⅲ期临床研究(ESPAC-4)对比GEM联合卡培他滨(G+CP组)中位OS为28.0个月(95%CI：23.5～31.5)，中位无复发生存期13.9个月(95%CI：12.1～16.6)，联合组总生存优于GEM单药组[16]。Kosuge等[17]发表随机试验结果，对于胰腺癌R0切除的病人，5-FU联合顺铂组中位生存期和5年复发率均无统计学意义。在Postlewait等[18]的研究中表明，对于胰腺癌切除的患者，GEM联合顺铂方案中位无复发生存期和中位OS分别为16.7个月和37.5个月，该方案更易引起中性粒细胞减少等不良反应。PRODIGE24/CCTG PA.6研究证实[19]，对于R0或R1切除胰腺癌患者，试验组接受mFOLFIRINOX化疗，对照组接受GEM单药，试验组与对照组的主要研究终点中位无进展生存期(DFS)分别为21.6个月和12.8个月(P<0.0001)，中位OS分别为54.4个月和35.0个月(P=0.003)。可见mFOLFIRINOX辅助化疗效果显著优于吉西他滨单药，明显改善DFS和OS，且在各预设的亚组人群中均表现为优效性。

综上，胰腺癌术后辅助化疗在临床上运用广泛，已行研究中mFOLFIRINOX方案效果优于其他化疗方案，但因毒性较高，在亚洲人群中能否耐受尚需深入验证。目前针对胰腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验：白蛋白结合型紫杉醇联合GEM方案，以及FOLFOX联合白蛋白结合型紫杉醇等方案的辅助化疗临床试验正在进行。随着治疗胰腺癌晚期治疗药物的证据日益成熟，白蛋白结合性紫杉醇等新型药物和方案陆续加入术后辅助研究计划，或许在一定程度上能进一步改善胰腺癌病人的预后。

2 术后辅助靶向治疗

随着肿瘤基因组学及基因组药物学的进展，肿瘤的靶向治疗为肿瘤精准治疗提供依据。最常见的分子靶点是表皮生长因子受体-1(EGFR/HER1)/KRAS、人表皮生长因子受体-2(HER2)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)，这些基因在大部分胰腺癌中过表达，但是大多数靶向药物的疗效并不理想[20]。

CONKO-005临床研究旨在评估厄洛替尼联合GEM治疗对胰腺癌R0切除术辅助治疗的疗效，厄洛替尼通过抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化发挥作用。该研究将436位胰腺导管腺癌R0切除术后患者，随机分为GEM组和GEM联合厄洛替尼(GemErlo)组，两组DFS无统计学差异(GemErlo组中位DFS 11.4个月，GEM组中位DFS 11.4个月)，GemErlo及GEM组中位OS分别为24.5个月和26.5个月[21-22]。RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路抑制剂索拉非尼能直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。一项双盲Ⅱb期关于索拉非尼的LBA18-CONKO-006研究对纳入R1切除的127名胰腺癌患者进行分析，未能证实索拉非尼联合GEM组较单纯GEM组延长高复发风险患者的DFS[23]。抗EGFR单抗西妥昔单抗的Ⅱ期单臂ATIP试验中研究了西妥昔单抗联合吉西他滨在胰腺术后辅助治疗中的作用，其中位DFS和中位OS分别为10.0个月和22.4个月，西妥昔单抗联合吉西他滨并未优于历史对照单药GEM化疗，且亚组分析表明，K-Ras的突变情况不是DFS及OS的主要影响因素[24]。

综上所述，尽管目前针对胰腺癌辅助靶向治疗尚未取得实质性进展，但随着基因技术的发展与完善，人们能够检测出胰腺癌患者的全基因组，并进一步探寻胰腺癌的易感基因，有望为分子靶向辅助治疗提供新的研究方向。

3 胰腺癌术后免疫治疗

3.1 去除免疫抑制

目前在晚期胰腺癌真实事件研究中，将晚期胰腺癌病人分为：单用PD-1/PD-L1抑制剂组，或联合其他治疗组如化疗、靶向治疗、CTLA-4抑制剂等。结果表明联合治疗组与单用PD-1/PD-L1抑制剂中位OS分别为5.4个月和2.0个月(P=0.02)，在晚期一线治疗中加入免疫抑制剂比在二线或多线中加入胰腺癌晚期病人生存期长，但差异并无统计学意义(P=0.161)[25]。Indoximod是IDO信号传导通路抑制剂，其联合化疗打破了免疫治疗在晚期胰腺癌无效的僵局，2018年Bahary等(AB4051)开展了Indoximod联合白蛋白结合型紫杉醇GEM治疗研究，与历史对照相比，中位OS由8.5个月提高到10.9个月，总缓解率为46.2%[26]。但胰腺癌术后辅助药物治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂及Indoximod尚未有研究数据的发表。

3.2 主动免疫

3.2.1 肿瘤多肽疫苗 采用肿瘤细胞表面洗脱的抗原多肽或肿瘤细胞内部异常表达的蛋白制备多肽疫苗，日本Ⅱ期单臂临床试验表明肽鸡尾酒疫苗OCV-C01联合GEM在胰腺癌术后切除病人中是可耐受的，且KIF20A表达阳性患者，接种OCV-C01后诱导KIF20A特异性细胞毒性T淋巴细胞生长分化，有助于延长中位DFS至15.8个月[27]。OCV-C01是来源于KIF20A、血管内皮生长因子受体VEGFR1和VEGFR2的表位肽，其可能在以后胰腺癌术后辅助治疗中发挥使用价值，但缺乏大规模临床实验证明其有效性。

3.2.2 全细胞疫苗 在肿瘤特异性抗原尚未明确的情况下，肿瘤全细胞疫苗有其独特的优势。GVAX Pancreas是一种免疫调节细胞因子，衍生于人类癌细胞系，这些细胞系已被遗传改造可分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，能够促进树突状细胞生长分化。在一项胰腺癌术后患者的II期研究中，接受GVAX Pancreas治疗并辅以放化疗，患者中位DFS和OS分别为17.3个月和24.8个月，1年无进展生存率和1年总生存率分别为67%和85%[28]。超急性胰腺癌疫苗(Algenpantucel-L)由辐射处理过的胰腺癌细胞株制成，通过转染能表达鼠α-1，3-半乳糖基转移酶，该酶合成的细胞表面蛋白α-半乳糖抗原能触发超急性免疫排斥反应，引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用从而杀灭癌细胞。Ⅱ期研究表明，胰腺癌术后患者接受Algenpantucel-L联合单药GEM化疗及5-FU为基础的放疗，1年无病生存率提高至为62%，中位无病生存期为24.1个月[29]。目前针对该药品多中心、Ⅲ期临床研究正在进行，结果令人期待。

4 小结与展望

胰腺癌是一种恶性程度高、治疗困难、预后极差的恶性肿瘤之一。目前术后辅助治疗未形成统一标准。除单纯化疗外，氟尿嘧啶或GEM同步放化疗在临床上运用广泛，立体定向放疗(SBRT)有望为胰腺癌术后预防局部复发提供选择[30]。近年来，胰腺癌术后存在极高的复发和转移率使新辅助治疗成为研究的热点内容，临床研究表明可切除胰腺癌使用GEM联合GS新辅助化疗明显延长患者总生存期[31-32]。对于胰腺癌术后治疗，应继续开展多中心、Ⅲ期临床对照研究，以进一步明确各种治疗方案和治疗模式的作用。靶向治疗尚未在术后辅助治疗方面取得明确进展，但未来有望通过分子生物标志物、基因检测等寻找胰腺癌敏感靶点指导治疗。未来以传统辅助化疗为基础，探索其结合靶向药物治疗或免疫治疗、或者联合靶向及免疫治疗等新方法是有价值探索的方向。综上，在前期研究的基础上，合理规划管理胰腺癌综合治疗，探索多种治疗模式，结合新型治疗理念，改善胰腺癌的预后。