早期复发性流产患者病因及流产胚胎染色体异常分析

王东霞 武艳琪 刘俊杰

河南省周口市妇幼保健院(周口市儿童医院)(466000)

复发性流产发生率为1%～3%[1]。但近年有研究指出[2]，连续2次与连续3次流产后再次发生流产的风险相似，提示在连续2次流产后进行妊娠丢失评价更合理，特别是对受孕困难和高龄妊娠者，尽早明确流产病因对提高后续妊娠成功率具有重要意义。鉴于此，美国生殖医学会已将复发性流产定义修订为[3]：连续≥2次的自然流产，其发生率也提高到了5%。自然流产的病因复杂，胎儿染色体异常是妊娠前3个月内引起流产最主要因素，但随着流产次数增加，胚胎染色体非整倍体的发生风险逐渐减低，所以对复发性流产女性是否需要进行常规流产胚胎染色体检查还存有争议。本研究分析复发性流产的病因，为临床诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2018年3月-2019年3月收治的早期复发性流产患者临床资料。纳入标准：①连续≥2次发生孕12周以内自然流产；②有详细病史记录且至少有1次流产胚胎染色体检查结果；③有复发性流产的常规病因检查结果。排除标准：①人工流产史；②生化妊娠、异位妊娠、自然细胞妊娠；③病史不全；④无流产胚胎染色体检查结果；⑤病因检查资料不完整。纳入患者104例，年龄(32.7±4.3)岁(26～39岁)，体质指数(BMI)(22.4±2.7)kg/m2(20～26kg/m2)，自然流产(2. 5±0.8)次(2～5次)，流产孕周(7.6±3.1)周(3～12周)。本研究经过本院伦理委员会审批。

1.2 资料获取

收集患者病史、生活习惯、家族病史、毒物接触史等一般资料，以及盆腔B超、宫腔镜、妊娠期及胚胎染色体检查资料。所有患者均在妊娠早期多次行人绒毛膜促性腺激素(HCG)、甲状腺功能、卵泡生成素、促黄体生成素、孕酮、血糖以及宫腔B超检查；在非妊娠期B超对盆腔、子宫及双侧附件检查，必要时配合腹腔镜检查行宫腔镜检查。

1.3 胚胎染色体检查

确定胚胎停育经患者同意后行清宫术，术中提取绒毛组织行染色体检验。常规制片，G显带核型分析或微阵列比较基因组杂交检测。存在≥1次染色体核型异常(如非整倍体、多倍体、大片段重复或缺失、微重复或缺失、杂合性缺失等)即判定为胚胎染色体异常。有≥2次流产胚胎染色体检查结果者，若有1次结果异常则归入胚胎染色体异常，若有≥2种病因则分别纳入相对应病因。

1.4 观察指标

统计早期复发性流产的常规病因，包括年龄、BMI、夫妻双方染色体异常、子宫异常、内分泌异常等；流产胚胎的异常染色体核型分布。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 常规病因构成

104例患者流产病因包括：夫妻染色体异常(7.7%)、子宫异常(8.8%)、内分泌异常(13.7%)和流产胚胎染色体异常(59.8%)。流产≥3次组年龄高于流产2次组(P<0.05)，而BMI、夫妻染色体异常、子宫异常、内分泌异常等比较流产2次组与流产≥3次组无差异(P>0.05)，流产2次组流产胚胎染色体异常率高于流产≥3次组(P<0.05)。见表1。

表1 不同流产次数组患者临床因素比较

因 素 流产2次组(n=67)流产≥3次组(n=37)t/χ2P单角/双角子宫[例(%)]1(1.5)00.123>0.05子宫完全/不完全纵隔[例(%)]1(1.5)1(2.7)0.347>0.05内分泌异常[例(%)]9(13.4)5(13.5)0.621>0.05肥胖[例(%)]1(1.5)1(2.7)0.304>0.05血糖控制不佳[例(%)]2(3.0)1(2.7)0.787>0.05多囊卵巢综合征[例(%)]1(1.5)1(2.7)1.004>0.05高泌乳素血症[例(%)]3(4.5)1(2.7)1.336>0.05抗磷脂抗体综合征[例(%)]2(3.0)1(2.7)0.635>0.05流产胚胎染色体异常[例(%)]42(62.7)19(51.4)7.332<0.05

2.2 流产胚胎异常染色体核型分布

104例中有110例次流产胚胎染色体检测结果(流产2次组71例次、流产≥3次组39例次)，G显带核型分析77例次，微阵列比较基因组杂交检测33例次；检测结果正常42例次(38.2%)，核型异常68例次(61.82%)。异常染色体核型包括非整倍体、多倍体、其他染色体异常，而非整倍体中以16-三体、22-三体、X单体多见。非整倍体、多倍体及其他染色体异常率在不同流产次组比较未见差异(P>0.05)，但胚胎染色体核型异常总发生率流产2次组高于流产≥3次组(P<0.05)。见表2。

表2 不同流产次数组患者胚胎异常染色体核型分布[例次(%)]

3 讨论

长期以来，临床都将自然流产3次作为复发性流产病因筛查的起点，这是因为多数研究都认为自然流产2次与流产≥3次患者在病因构成方面存在差异[4-5]。但是，近年有研究指出[6]，自然流产2次与≥3次病因构成并无明显差异，认为应将2次连续自然流产作为病因筛查起点。但由于该项研究仅针对美国人，且未纳入胚胎染色体异常因素，所以该结论不能完全代表中国女性的复发性流产病因构成。本次调查结果，除在年龄方面流产≥3次组更大外，流产2次组与流产≥3次组在BMI及夫妻染色体异常、子宫异常、内分泌异常、流产胚胎染色体异常等方面比较均未见差异，表明流产2次与流产≥3次病因构成接近，提示将自然流产2次作为复发性流产病因筛查起点更具有科学性和合理性[7]。

有调查显示[8]，有25%～60%的自然流产是由胎儿染色体核型异常所致。既往有文献指出[9]，偶发性流产多与胚胎染色体异常有关，而复发性流产多与高龄、子宫异常、内分泌异常、夫妻染色体异常等因素有关；但也有研究显示[10]，在排除常规病因后，仍约有50%的复发性流产病因不明。国外一项对比研究显示[11]，在未纳入流产胚胎染色体异常病因情况下，复发性流产病因构成中有3/4原因不明，而纳入流产胚胎染色体异常病因后，胚胎染色体异常占到了2/5，仅有1/5病例病因不明。在本次研究中，有62.7%的复发性流产患者流产胚胎中检出了染色体核型异常，而常规病因总体占比仅为28.4%。可见，胚胎染色体异常仍是早期复发性流产最主要病因。

国内有报道指出[12]，随着流产次数增加，胎儿染色体异常检出率呈下降趋势。国外有学者[13]对早期复发性流产妇女的病因进行了调查分析，发现胎儿染色体核型异常的发生率随着流产次数的增加而呈递减趋势，从发生流产2次到流产10次，胎儿染色体异常的发生率也从63%降到了11%。但从本次结果来看，虽然流产2次组与流产≥3次组胚胎染色体核型异常类型分布未见差异，但前者的胚胎染色体核型异常总检出率明显高于后者。这一结果证实了胚胎染色体异常会随着流产次数的增加而减少[14]。将自然流产2次作为复发流产病因筛查的起点更合理。由于胚胎染色体异常在复发性流产中仍占有很大比例，所以有必要将其列为复发性流产的常规病因。将连续流产2次作为复发性流产病因筛查的起点，有助于尽早明确病因，指导临床针对性干预；同时将初诊年龄提前可降低年龄因素对妊娠的不利影响[15]。由于复发性流产再次妊娠的流产风险较高，临床应当将其作为重点关注对象进行必要的健康宣教。建议患者尽早行B超、免疫学、内分泌、血液粘度、血型、胚胎染色体等相关检查以明确病因，以便采取相应的干预措施。

综上所述，早期复发性流产的胚胎染色体异常比例较高，临床应当将其作为复发性流产的常规病因进行筛查，并将病因筛查提前至自然流产2次更为合理。