两性霉素B雾化吸入加局部灌注联合伏立康唑治疗侵袭性肺部真菌感染研究

郭海健, 彭春玲, 刘小霞

(江西省赣州市立医院 呼吸内科, 江西 赣州, 341000)

侵袭性肺部真菌感染(IPFI)是指真菌直接侵犯肺部或支气管所引起的急慢性组织病理损害疾病。致病真菌类型复杂多样，可分为念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、青霉属、根霉属等，其中90%以上临床确诊的IPFI患者是由念珠菌属和曲霉属引起，且多继发于严重原发病。IPFI患者早期临床症状表现不一，缺乏特异性，多表现为发热、畏寒、头痛、关节痛等流感样症状，若诊治不及时，病情恶化后可引起坏死性肺炎，甚至经血行播散至其他部位，严重威胁患者的生命健康。应用敏感抗菌药物如伏立康唑是目前治疗IPFI的主要手段，对减轻患者症状和控制病情有积极作用，但单药治疗效果欠佳，疗程较长, IPFI患者病情进展迅速，单药治疗的疗效明显欠佳[1-2]。两性霉素B是传统治疗IPFI的多烯类抗真菌药物，杀菌效果明显，疗效肯定，但以往通过静脉途径给药会产生严重的毒副作用，大大限制了其临床应用[3]。近年来，两性霉素B的用药途径再次成为IPFI临床治疗研究中的热点，其中以雾化吸入和局部灌注最受重视。本研究探讨两性霉素B雾化吸入加局部灌注联合伏立康唑治疗IPFI的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月—2019年12月在本院呼吸内科治疗的80例IPFI患者作为研究对象。纳入标准: ① 患者的症状体征、胸部CT影像学检查和微生物学检查结果符合《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》中的诊断标准[4], 即至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要肺部感染临床特征, 1项微生物学检查依据; ② 患者入组前未接受过相关治疗; ③ 患者自愿参与本研究，且签署知情同意书。排除标准: ① 对本研究所用药物严重过敏者; ② 近3个月接受过放化疗者; ③ 接受器官移植或骨髓移植后口服免疫抑制剂者。本研究经医院伦理委员会审核通过。采用简单随机分组法将80例IPFI患者分为对照组和研究组，每组40例。对照组男26例，女14例; 年龄31～72岁，平均(61.35±6.48)岁; 继发疾病类型为慢性阻塞性肺疾病加重期22例，脑出血或外伤手术8例，脑梗死6例，其他4例。研究组男29例，女11例; 年龄32～73岁，平均(61.40±6.51)岁; 慢性阻塞性肺疾病加重期24例，脑出血或外伤手术7例，脑梗死6例，其他3例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

对照组采用伏立康唑注射液(美国Pfizer Limited, 200 mg/支)静脉滴注治疗，负荷剂量5 mg/kg, 每12 h滴注1次，连续使用2次；维持剂量4 mg/kg, 每12 h滴注1次。

研究组: 在对照组治疗基础上加用注射用两性霉素B(华北制药股份有限公司, 25 mg/支)雾化吸入和局部灌注治疗。雾化吸入时，将25 mg两性霉素B溶于20 mL灭菌注射用水中，每次取10.0～12.5 mL雾化吸入, 4次/d; 局部灌注时，结合胸部CT或X线胸片检查结果确定感染的肺叶或肺段，将支气管镜置入病变肺叶或肺段支气管开口处，吸除痰液，先用20 mg两性霉素B加250 mL生理盐水分3次对病变支气管进行反复灌洗，灌洗后尽量吸出灌洗液，然后将5 mg两性霉素B和20 mL生理盐水留置在病变部位，操作过程中密切监测患者生命体征，维持血氧饱和度≥85%。患者灌注冲洗次数根据其病情和耐受程度而定，一般每周2～3次，治疗时间根据患者恢复情况而定，治疗期间均积极处理原发疾病，尽可能消除危险因素。

1.3 观察指标

密切观察2组患者体温、痰液颜色及痰量、肺部啰音、血常规、痰液病原学及电子支气管镜支气管肺泡灌洗液(BLAF)GM试验、胸部CT影像学的变化情况，治疗2周后评估疗效。疗效评估标准: ① 治愈，指患者症状及体征、胸部CT、病原学及实验室检查结果均恢复正常; ② 显效，指患者症状及体征、胸部CT、病原学及实验室检查结果中有3项恢复正常，仅1项未恢复正常; ③ 好转，指患者症状及体征得到控制，均有一定好转，但不够明显。④ 无效，指患者症状及体征无好转或继续加重，甚至死亡。比较2组治疗总显效率，总显效率=(治愈+显效)/总例数×100%。比较2组患者不良反应发生情况。治疗期间，记录2组患者头痛、恶心、呕吐、皮疹、胸闷、低血钾和肝肾功能异常等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗总显效率比较

本研究无中途退出或死亡病例，研究组临床治疗总显效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2组治疗期间不良反应发生情况比较

2组患者不良反应均较轻，经简单对症治疗后逐渐好转，患者均成功完成治疗，治疗耐受性较好。研究组不良反应总发生率为22.50%, 低于对照组的32.50%, 但差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

表2 2组治疗期间不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

近年来，随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物的广泛应用以及器官移植的广泛开展, IPFI高危人群数量增多，病原菌菌谱发生变化，使得IPFI尤其是继发性IPFI的发病率和病死率呈逐年升高趋势[5-6]。本研究IPFI患者多继发于慢性阻塞性肺疾病加重期，且患者合并的高危因素较多，如患者大多为老年人，身体机能明显衰退，呼吸功能、排痰能力较差，免疫功能和抵抗力下降，受长期反复感染、机械通气和大量使用抗菌药物等因素影响，机体致病菌菌群失调，肺功能明显下降，较易引起各种病菌感染，是IPFI的高危人群，病死率较高[7-8]。近年来, IPFI早期诊断技术和对症支持治疗技术不断完善，但IPFI的临床治疗仍存在诸多亟待完善的问题，其中制定疗效更佳且安全性更高的治疗方案是重中之重。

伏立康唑是临床常用的三唑类广谱抗真菌药物，能抑制真菌麦角甾醇的生物合成而起到抗真菌作用，对念珠菌、曲霉菌等真菌均具有杀菌作用，是临床治疗肺部真菌感染的一线药物，适用于治疗侵袭性曲霉病、食道念珠菌病、对氟康唑耐药的其他真菌引起的严重侵袭性感染、足放线菌属和镰刀菌所引起的严重感染以及假丝酵母菌感染等[9]。但随着伏立康唑在肺部真菌感染疾病治疗中的广泛应用，真菌耐药性逐渐增强[10-11], 使得单独应用伏立康唑治疗IPFI的敏感性下降，患者治疗时间和住院时间延长，加重了生理痛苦和医疗负担，部分病情严重的IPFI患者疗效欠佳，甚至因治疗无效导致死亡。两性霉素B是传统治疗IPFI的多烯类抗真菌药物，抗菌机制主要是通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞内的一些重要物质外漏，从而破坏细胞的正常代谢，抑制真菌生长[12-13], 临床适用于新型隐球菌、组织胞浆菌、环孢子菌属、念珠菌属以及部分曲菌属感染，抗菌谱广。但两性霉素B的毒性较大，以往通过静脉途径给药后易引发严重头痛、恶心、呕吐、寒战、高热和食欲不振等不良反应，且患者治疗过程中会出现不同程度的肾功能损害，往往无法承受治疗剂量即中止治疗，增加了患者负担，也加大了治疗难度。

出于临床疗效和安全性的考虑，近些年临床着重探讨IPFI的局部用药疗法，以期增强临床疗效和减轻患者不良反应，其中两性霉素B雾化吸入和局部灌注治疗备受重视。本研究在采用伏立康唑治疗IPFI的基础上，经具有丰富临床经验的医护团队的谨慎评估，创新性地采用两性霉素B雾化吸入和局部灌注疗法治疗IPFI。雾化吸入给药相较静脉给药更加方便，不良反应少，患者依从性较好，吸入后药物保持较高浓度并迅速到达病变部位，呈微粒状均匀分布，保留时间较长，可使药物充分发挥抗菌作用，同时有利于气管内痰液引流[13-14]。纤维支气管镜灌洗为目前治疗重症肺部感染的有效手段，是将支气管镜置于病变部位支气管开口处，吸除痰液后进行反复灌注冲洗，保持气道通畅，直接将药物送入病变部位，杀菌作用显著[15]，需注意的是灌注冲洗期间应密切监测患者生命体征。两性霉素B雾化吸入和局部灌注联合应用，杀菌效果更佳，可起到增强疗效的作用。本研究结果显示，与对照组比较，研究组临床总显效率显著提高，且并未增加不良反应，证实了研究组的治疗方案具有显著优势。可见，两性霉素B雾化吸入加局部灌注联合伏立康唑治疗IPFI患者疗效显著，安全性较好。