郭海健, 彭春玲, 刘小霞
(江西省赣州市立医院 呼吸内科, 江西 赣州, 341000)
侵袭性肺部真菌感染(IPFI)是指真菌直接侵犯肺部或支气管所引起的急慢性组织病理损害疾病。致病真菌类型复杂多样,可分为念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、青霉属、根霉属等,其中90%以上临床确诊的IPFI患者是由念珠菌属和曲霉属引起,且多继发于严重原发病。IPFI患者早期临床症状表现不一,缺乏特异性,多表现为发热、畏寒、头痛、关节痛等流感样症状,若诊治不及时,病情恶化后可引起坏死性肺炎,甚至经血行播散至其他部位,严重威胁患者的生命健康。应用敏感抗菌药物如伏立康唑是目前治疗IPFI的主要手段,对减轻患者症状和控制病情有积极作用,但单药治疗效果欠佳,疗程较长, IPFI患者病情进展迅速,单药治疗的疗效明显欠佳[1-2]。两性霉素B是传统治疗IPFI的多烯类抗真菌药物,杀菌效果明显,疗效肯定,但以往通过静脉途径给药会产生严重的毒副作用,大大限制了其临床应用[3]。近年来,两性霉素B的用药途径再次成为IPFI临床治疗研究中的热点,其中以雾化吸入和局部灌注最受重视。本研究探讨两性霉素B雾化吸入加局部灌注联合伏立康唑治疗IPFI的临床效果,现报告如下。
选取2018年9月—2019年12月在本院呼吸内科治疗的80例IPFI患者作为研究对象。纳入标准: ① 患者的症状体征、胸部CT影像学检查和微生物学检查结果符合《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》中的诊断标准[4], 即至少符合1项宿主因素,1项主要或2项次要肺部感染临床特征, 1项微生物学检查依据; ② 患者入组前未接受过相关治疗; ③ 患者自愿参与本研究,且签署知情同意书。排除标准: ① 对本研究所用药物严重过敏者; ② 近3个月接受过放化疗者; ③ 接受器官移植或骨髓移植后口服免疫抑制剂者。本研究经医院伦理委员会审核通过。采用简单随机分组法将80例IPFI患者分为对照组和研究组,每组40例。对照组男26例,女14例; 年龄31~72岁,平均(61.35±6.48)岁; 继发疾病类型为慢性阻塞性肺疾病加重期22例,脑出血或外伤手术8例,脑梗死6例,其他4例。研究组男29例,女11例; 年龄32~73岁,平均(61.40±6.51)岁; 慢性阻塞性肺疾病加重期24例,脑出血或外伤手术7例,脑梗死6例,其他3例。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
对照组采用伏立康唑注射液(美国Pfizer Limited, 200 mg/支)静脉滴注治疗,负荷剂量5 mg/kg, 每12 h滴注1次,连续使用2次;维持剂量4 mg/kg, 每12 h滴注1次。
研究组: 在对照组治疗基础上加用注射用两性霉素B(华北制药股份有限公司, 25 mg/支)雾化吸入和局部灌注治疗。雾化吸入时,将25 mg两性霉素B溶于20 mL灭菌注射用水中,每次取10.0~12.5 mL雾化吸入, 4次/d; 局部灌注时,结合胸部CT或X线胸片检查结果确定感染的肺叶或肺段,将支气管镜置入病变肺叶或肺段支气管开口处,吸除痰液,先用20 mg两性霉素B加250 mL生理盐水分3次对病变支气管进行反复灌洗,灌洗后尽量吸出灌洗液,然后将5 mg两性霉素B和20 mL生理盐水留置在病变部位,操作过程中密切监测患者生命体征,维持血氧饱和度≥85%。患者灌注冲洗次数根据其病情和耐受程度而定,一般每周2~3次,治疗时间根据患者恢复情况而定,治疗期间均积极处理原发疾病,尽可能消除危险因素。
密切观察2组患者体温、痰液颜色及痰量、肺部啰音、血常规、痰液病原学及电子支气管镜支气管肺泡灌洗液(BLAF)GM试验、胸部CT影像学的变化情况,治疗2周后评估疗效。疗效评估标准: ① 治愈,指患者症状及体征、胸部CT、病原学及实验室检查结果均恢复正常; ② 显效,指患者症状及体征、胸部CT、病原学及实验室检查结果中有3项恢复正常,仅1项未恢复正常; ③ 好转,指患者症状及体征得到控制,均有一定好转,但不够明显。④ 无效,指患者症状及体征无好转或继续加重,甚至死亡。比较2组治疗总显效率,总显效率=(治愈+显效)/总例数×100%。比较2组患者不良反应发生情况。治疗期间,记录2组患者头痛、恶心、呕吐、皮疹、胸闷、低血钾和肝肾功能异常等不良反应发生情况。
本研究无中途退出或死亡病例,研究组临床治疗总显效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。
表1 2组临床疗效比较
2组患者不良反应均较轻,经简单对症治疗后逐渐好转,患者均成功完成治疗,治疗耐受性较好。研究组不良反应总发生率为22.50%, 低于对照组的32.50%, 但差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。
表2 2组治疗期间不良反应发生情况比较[n(%)]
近年来,随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物的广泛应用以及器官移植的广泛开展, IPFI高危人群数量增多,病原菌菌谱发生变化,使得IPFI尤其是继发性IPFI的发病率和病死率呈逐年升高趋势[5-6]。本研究IPFI患者多继发于慢性阻塞性肺疾病加重期,且患者合并的高危因素较多,如患者大多为老年人,身体机能明显衰退,呼吸功能、排痰能力较差,免疫功能和抵抗力下降,受长期反复感染、机械通气和大量使用抗菌药物等因素影响,机体致病菌菌群失调,肺功能明显下降,较易引起各种病菌感染,是IPFI的高危人群,病死率较高[7-8]。近年来, IPFI早期诊断技术和对症支持治疗技术不断完善,但IPFI的临床治疗仍存在诸多亟待完善的问题,其中制定疗效更佳且安全性更高的治疗方案是重中之重。
伏立康唑是临床常用的三唑类广谱抗真菌药物,能抑制真菌麦角甾醇的生物合成而起到抗真菌作用,对念珠菌、曲霉菌等真菌均具有杀菌作用,是临床治疗肺部真菌感染的一线药物,适用于治疗侵袭性曲霉病、食道念珠菌病、对氟康唑耐药的其他真菌引起的严重侵袭性感染、足放线菌属和镰刀菌所引起的严重感染以及假丝酵母菌感染等[9]。但随着伏立康唑在肺部真菌感染疾病治疗中的广泛应用,真菌耐药性逐渐增强[10-11], 使得单独应用伏立康唑治疗IPFI的敏感性下降,患者治疗时间和住院时间延长,加重了生理痛苦和医疗负担,部分病情严重的IPFI患者疗效欠佳,甚至因治疗无效导致死亡。两性霉素B是传统治疗IPFI的多烯类抗真菌药物,抗菌机制主要是通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合,损伤细胞膜通透性,导致细胞内的一些重要物质外漏,从而破坏细胞的正常代谢,抑制真菌生长[12-13], 临床适用于新型隐球菌、组织胞浆菌、环孢子菌属、念珠菌属以及部分曲菌属感染,抗菌谱广。但两性霉素B的毒性较大,以往通过静脉途径给药后易引发严重头痛、恶心、呕吐、寒战、高热和食欲不振等不良反应,且患者治疗过程中会出现不同程度的肾功能损害,往往无法承受治疗剂量即中止治疗,增加了患者负担,也加大了治疗难度。
出于临床疗效和安全性的考虑,近些年临床着重探讨IPFI的局部用药疗法,以期增强临床疗效和减轻患者不良反应,其中两性霉素B雾化吸入和局部灌注治疗备受重视。本研究在采用伏立康唑治疗IPFI的基础上,经具有丰富临床经验的医护团队的谨慎评估,创新性地采用两性霉素B雾化吸入和局部灌注疗法治疗IPFI。雾化吸入给药相较静脉给药更加方便,不良反应少,患者依从性较好,吸入后药物保持较高浓度并迅速到达病变部位,呈微粒状均匀分布,保留时间较长,可使药物充分发挥抗菌作用,同时有利于气管内痰液引流[13-14]。纤维支气管镜灌洗为目前治疗重症肺部感染的有效手段,是将支气管镜置于病变部位支气管开口处,吸除痰液后进行反复灌注冲洗,保持气道通畅,直接将药物送入病变部位,杀菌作用显著[15],需注意的是灌注冲洗期间应密切监测患者生命体征。两性霉素B雾化吸入和局部灌注联合应用,杀菌效果更佳,可起到增强疗效的作用。本研究结果显示,与对照组比较,研究组临床总显效率显著提高,且并未增加不良反应,证实了研究组的治疗方案具有显著优势。可见,两性霉素B雾化吸入加局部灌注联合伏立康唑治疗IPFI患者疗效显著,安全性较好。