经导管肾上腺动脉栓塞治疗原发性醛固酮增多症现状分析及思考

周亚琼 刘森 冯凯歌 周鹏 王沛坚

成都医学院第一附属医院心血管内科，衰老与血管稳态四川省高等学校重点实验室（成都610500）

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是指肾上腺皮质球状带病变导致醛固酮分泌过多，以血浆高醛固酮和低肾素为主要特征，是最常见的继发性高血压原因之一［1］。流行病学调查显示在普通高血压患者中，PA 占比约5%～12%，在难治性高血压人群中，PA 患病率可高达23%，在重症高血压患者中，PA 患病率达10%［2-3］。此外，与原发性高血压患者相比，PA 患者发生心、脑、肾、眼等靶器官损害更早且更严重，主要包括心力衰竭、脑卒中、心肌梗死和房颤［4-6］。同时，PA和多种代谢性疾病的发生发展也密切相关［7-8］。因此，早期诊断及合理治疗PA 至关重要。

PA 的病因有多种，最常见的包括醛固酮瘤及特发性醛固酮增多症。醛固酮腺瘤或单侧肾上腺增生患者可行外科开腹或腹腔镜下病变肾上腺切除术，有效率约90%，但有创伤和一定的并发症，且部分患者不能耐受手术［9］。双侧肾上腺增生外科手术效果差，指南推荐长期服用醛固酮受体拮抗剂，螺内酯或依普利酮［10］。螺内酯在治疗剂量往往产生多种明显副作用，依普利酮副作用相对较少，但目前多数医院没有此药［11］。因此，探索更为安全和有效的治疗PA 的措施，对于进一步降低相关的心脑血管风险有重要的意义。

经导管肾上腺动脉栓塞（transcatheter adrenal arterial embolization，TAAE）是一种微创性手术，通过利用栓塞剂选择性栓塞供应病变的肾上腺动脉，让病变肾上腺坏死，从而抑制醛固酮的产生。该手术由日本学者HOKOTATE 等在1997年首次在临床应用于治疗醛固酮腺瘤。近年来，已有一些个案或小样本研究报道了TAAE 应用于治疗肾上腺肿瘤、转移癌、血管瘤及外伤性肾上腺血管损伤等，具有良好的安全性和有效性，但样本量均较少［12］。迄今国内外未有对TAAE 治疗PA 的效果进行系统的分析和评价。本综述主要对TAAE 治疗原发性醛固酮增多症的适应证、介入操作、栓塞剂选择、安全性和有效性进行分析探讨，以期为PA患者提供更有效和安全的治疗策略。

1 介入操作

1.1 肾上腺供血动脉充分掌握复杂的肾上腺动脉解剖是肾上腺动脉造影及介入手术的条件和基础。典型的肾上腺血供通常有3 个动脉来源［13］。肾上腺上动脉供应腺体上部，几乎完全来自膈下动脉，且有较多分支。少数情况下，肾上腺上动脉来自腹主动脉，或肋间动脉。肾上腺中动脉供应前内侧腺体，最常开口于主动脉侧壁。少部分人开口于肾动脉、膈下动脉，或者由肾上腺上、下动脉取代。肾上腺腺体最厚的部分为下侧、后侧，由肾上腺下动脉供血，最常起源于肾动脉，极少数情况下，可由腹主动脉、肾脏的两极动脉或膈下动脉发出（图1）。也有文献［14-15］报导，肾上腺下动脉开口起源于腹腔干动脉及性腺动脉。肾上腺主要由三条动脉供血且侧支循环丰富，因此单一动脉栓塞不易造成整个腺体梗死，即使这种情况发生，因对侧肾上腺的代偿作用，也不易发生危及生命的肾上腺功能不全。

图1 肾上腺动脉解剖Fig.1 Arterial anatomy of adrenal gland

1.2 手术操作患者保持绝对卧位，在局麻状态下采用改良塞丁格置管技术，用18-gauge（1 mm）的穿刺针穿刺股动脉抑或肱动脉，插入6F 动脉血管鞘，连接到肝素盐水冲洗。再用5F 猪尾导管进行非选择性主动脉造影术明确肾上腺动脉。因肾上腺动脉解剖变异性较大，膈下动脉及肾动脉造影亦很必要。为明确导丝是否进入肾上腺病变组织的供血动脉，同时使用3F 微导管，采用数字减影血管造影术确定合适的置管位置。使用栓塞剂栓塞后复查肾上腺动脉造影，明确瘤体或增生组织是否有另外的供血动脉。术中、术后严密监测患者生命体征和不适，根据术中、术后情况予以对症处理（图2）。

图2 TAAE 的手术过程（参考文献［16］）Fig.2 Interventiona procedures of transcatheter adrenal arterial embolization（ref［16］）

需要注意的是，患者在术中使用栓塞剂时常出现腹痛，建议预防性给予吗啡镇痛；此外，肾上腺动脉管径较细，开口起源变异性很大，介入栓塞操作难度高，术者有十分熟练的操作技能和技巧至关重要。

1.3 栓塞剂的选择笔者对TAAE 治疗PA 的文献分析（表1），有1 例患者栓塞剂使用微线圈［17］，微线圈可以实现近端血管永久性闭塞，相较胶水或明胶海绵微粒而言，微线圈可使近端血管部分闭塞并能保护远端实质循环，但如果近端血管口径较小或弯曲将限制微线圈的使用。微线圈一般在肾上腺血管瘤、外伤性肾上腺动脉损伤、肾上腺瘤体出血应用较为广泛［18-20］。绝大部分采用乙醇作为栓塞剂［16，21-24］，这种低粘度的栓塞剂可较好的用于小血管或弯曲的血管，因乙醇只造成血管内皮细胞硬化和腔内的纤维化反应，极少出血［25］。有研究［26］报道了采用乙醇-碘化油作为栓塞剂，加入油基的栓塞剂可帮助延长聚合时间。HOKOTATE等［24］纳入的33 例PA 患者行TAAE 治疗，有13 例采用了乙醇-碘海醇作为栓塞剂，因加入碘海醇提高了注射栓塞剂的可见度。

然而，栓塞剂的选择并没有绝对意义上的优劣且常存在多种栓塞剂联合使用的情况。同时，栓塞材料具有实效性、发展性和创新性［27］。新的栓塞材料不断用于临床，避免了许多传统材料的缺陷，但也有不足之处。因此栓塞剂的选择需综合多方面考虑，比如：预期终点（临时和永久闭塞），介入医师的经验和喜好，栓塞剂费用和可获得性。

表1 经皮肾上腺动脉栓塞治疗原发性醛固酮增多症的文献报道Tab.1 Eligible studies of transcatheter adrenal arterial embolization

2 有效性

2.1 TAAE术后肾素、醛固酮、血钾水平变化日本学者HOKOTATE 等在1997年首次报道了TAAE 在临床应用于治疗醛固酮腺瘤的可行性，此后将样本量扩大至39 例，其中5 例患者因不能确定瘤体供血动脉及插入导管困难而未行介入治疗，其中1 例患者瘤体供血动脉和脊髓动脉共同起源于肾上腺中动脉，为避免造成脊髓梗死，遂放弃行栓塞治疗。因此，在39例PA患者中，有33例（84.6%）成功实施TAAE 治疗，所有患者醛固酮水平在术后24 h 内均恢复正常，其中1 例患者在随后1 个月的随访中发现醛固酮水平逐渐回升，最终治疗失败。HOKOTATE 研究发现，TAAE 技术成功率82%（27/33）（定义为术后血浆醛固酮和肾素水平维持在正常范围内＞6 个月），其中26 例患者在TAAE 术后1 个月内血浆肾素活性及血钾水平均在正常范围内［24］。KOMETANI 报道了1例日本原醛症患者，TAAE 术后醛固酮/肾素比（ARR）由术前的1 045 降至200，1年后肾素、醛固酮及血钾水平恢复正常［23］。SALSAMENDI 报道了1例70岁西班牙男性因PA 行TAAE，术后5 d 醛固酮水平降至正常，血浆肾素水平开始回升，血钾水平由2.8 mmol/L 升高至正常低限［17］。我国阜外心血管病医院自2010年开始进行TAAE治疗PA的研究，其中纳入10例PA患者，与术前相比，患者术后6 个月醛固酮水平显著降低（立位醛固酮水平由518 pmol/L 降至285.9 pmol/L），血浆肾素活性升高［立位肾素水平由0.4 μg/（L·h）升至1.2 μg/（L·h）］及血钾水平升高（由3.1 mmol/L 升至4.0 mmol/L）。9 例患者均治愈或改善（标准为血浆醛固酮/肾素＜750 pmol/L），且血醛固酮＜332 pmol/L）［16］。

总之，TAAE 治疗PA 的技术成功率高，术后肾素和醛固酮水平多能维持在正常范围，80%以上能均达到生化治愈的标准。血钾水平均能有所回升，但常不能达到目标水平。

2.2 TAAE 术后血压水平变化在难治性高血压人群中，PA 患病率高达20%。在HOKOTATE 研究纳入的所有原发性醛固酮患者中，32 例合并高血压（32/33），病程8个月至20年不等（平均8.6年），在TAAE 成功的27 例患者中，9 例血压恢复正常（停用降压药物后血压控制于140/90 mmHg 以下），10 例血压明显下降（基础降压药物不变或减量，收缩压抑或舒张压下降超过20 mmHg）。年龄可能对术后血压有显著影响，45 岁以下的人群中，所有患者（11 例）血压均明显下降，其中5 例血压恢复正常，45 岁以上的人群中，8 例血压明显下降（8/16），其中3 例血压恢复正常［24］。我国阜外心血管病医院纳入10 例原醛患者中，9 例TAAE 成功患者术后6 个月诊室血压由平均148.7/89 mmHg 降至132.7/82 mmHg，24 h 动态平均血压由145/88 mmHg降至130/80 mmHg［16］。南昌大学第二附属医院收治了1例46岁特发性醛固酮增多症伴高血压患者，成功行TAAE 治疗后，在保持降压药物不变的情况下，患者血压由术前平均161/103 mmHg 降至平均133/94 mmHg，24 h 动态血压全天平均值从161/102 mmHg 降至137/97mmHg［21］。SALSAMENDI 报道了1 例70 岁西班牙男性因PA（醛固酮瘤）行TAAE 治疗，随访2 个月后血压控制稳定（具体值不祥）［17］。D′ANGELO［26］报导了1例非洲裔美国女性醛固酮瘤患者，行TAAE 治疗后血压由160/120 mmHg降至正常（未使用降压药物）。KOMETANI［23］报道了1 例日本PA 患者，伴随顽固性高血压，成功行TAAE 治疗后随访3年，在停用降压药物后，其血压一直控制在正常范围内。

综上所述，TAAE 治疗PA 的近、中期降压疗效确切，能明显减少降压药物种类及血压绝对值。理想状态下，术后正常化的醛固酮和肾素水平决定患者血压水平，然而相反的是，在生化缓解的PA 患者中，血压恢复正常的仅占少部分，可能和患者同时患有原发性高血压、慢性肾脏病和（或）血管重构有关。同时也需要注意，血压降低的原因也可能和PA 生化缓解无关，比如：霍桑效应、生活方式的改变以及心肌梗死造成的左心室收缩功能障碍［29］。

2.3 PA复发HAKOTATE等［24］定义PA复发为TAAE 术后血浆醛固酮水平复升且抑制肾素活性超过6个月。根据此标准，该研究中平均随访45个月（8～94 个月），PA 的复发率为3%（1/33），但因其未行PA验证试验，比如盐水负荷试验、卡托普利试验等，其复发标准不足以诊断PA。KOMETANI 等［23］报道了1 例39 岁的日本女性，行TAAE治疗12年后PA复发。阜外心血管病医院纳入9 例PA 患者成功行TAAE 术，在随访6 个月发现，2 例双侧肾上腺增生患者术后的疗效欠佳［16］。

目前TAAE 术后PA 的长期复发率仍是未知。如下因素需要考虑：（1）非介入栓塞侧肾上腺病变组织仍合成及分泌过量的醛固酮；（2）介入栓塞侧肾上腺病变组织有多条供血动脉且部分动脉未行介入栓塞；（3）已介入栓塞的肾上腺动脉栓塞不够彻底抑或再通。为了明确具体原因，在取得患者同意的情况下，可再行分侧肾上腺静脉采血术。如为前者，可介入栓塞对侧肾上腺病变组织的供血动脉；如为后两种情况，可再次行栓塞侧其他供血动脉栓塞抑或是原栓塞动脉再栓塞。HAKOTATE等和董徽等的研究中均有1 例TEEA 治疗PA 复发后再次行TAAE 治疗仍然有效［16，24］。

3 安全性

因PA 病变在肾上腺，TAAE 治疗时常出现植物神经功能紊乱症状，导致心率、血压及胃肠道功能发生异常。造影及栓塞术导致的穿刺点及栓塞部位疼痛，则进一步加重植物神经紊乱。在HOKOTATE等［24］纳入的33例行TAAE治疗PA的患者中，急性期（术后2周）并发症主要包括腹痛27例（82%），低热10 例（30%），血压不稳10 例（30%），胸腔积液5 例（30%）。所有患者腹痛均可耐受，不需要使用中枢镇痛药，发烧和血压不稳定均可口服药物控制，胸腔积液在术后7 d 内自行消失。5 例出现胸腔积液的患者均是栓塞肾上腺上动脉，累及膈下动脉造成膈肌缺血，反应性出现胸腔积液。无远期并发症或死亡相关并发症。董徽等［16］发现，在行TAAE 后腹痛出现9 例（100%），术中预防性给予吗啡镇痛，患者均能耐受，疼痛一般24 h内消失，轻度发热4 例（44%），未作任何处理，48 h内消失。该研究1 例患者因血压骤升出现高血压脑病，给予静脉降压及对症出来后完全缓解，未发现远期不良事件［16］。杨艳等［22］对61 例TAAE 术后并发症进行分析发现，发生迷走神经反射21 例（35%），恶心与呕吐24 例（39%），腹痛与腹胀30 例（49%）。前两者主要发生在术后3 d 内，后者多发生于术后2 d 后，对症处理后均好转，无严重并发症。KOMETANI 等［23］汇报了1 例PA 患者行TAAE 治疗后出现头痛及腹痛，均可耐受，1 周后症状消失。总体来说，患者一般耐受肾上腺动脉栓塞良好，很多并发症都具有典型的自限性或药物保守治疗均可控制。

尽管TAAE 治疗PA 的所有研究中没有发现严重并发症，但仍然有可能发生高血压危象。既往已有经肾上腺静脉逆行或动脉向腺瘤体内注射无水乙醇治疗Cushing 综合征时发生严重的高血压危象和致命性心动过速［30］。因此仍需警惕。

由于腹腔镜下肾上腺切除术是近年来发展起来的一种新术式［31］，患者术后当天即可下地走动，且明显缩短住院时间。但TAAE 较开腹或腹腔镜下肾上腺切除术仍有明显优势，比如手术时间更短（平均手术时间TAAE：30～120 min，开腹手术133 min，腹腔镜手术：201～316 min）、创口更小、出血更少（TAAE：5～20 mL，腹腔镜手术77～299 mL）、局部麻醉［9，32-34］。另外，在肥胖患者中，TAAE 较腹腔镜手术更容易操作。随着介入技术水平的明显提高、介入医师经验的不断累积、各种介入器械的精益求精以及精确评估瘤体供血动脉，TAAE 治疗PA 的技术功率高达82%～90%，与腹腔镜手术成功率相当。同时，TAAE可用于合并严重并发症，如心脑血管疾病或肺气肿等不能耐受手术的患者。

目前，PA 的治疗主要为开腹外科切除和腹腔镜切除，亦有文献报道，CT 引导下经皮醛固酮瘤内注射乙醇或乙酸使瘤体坏死用于治疗PA，然而因注射的药物不能够按照供血动脉扩散，因此难以完全消除醛固酮腺瘤，且样本量少，其有效性仍待验证［35］。就安全性而言，肾上腺属于腹膜后器官，瘤体小，操作不当易导致腹膜后出血，TAAE 可能较CT 引导下经皮穿刺治疗更安全，因腹膜后出血时，可行急诊动脉栓塞止血。此外，行TAAE 治疗时患者采用仰卧位，CT 引导下瘤体注射治疗时患者采用俯卧位，前者心电监护更便捷且必要时能快速启动心肺复苏。

4 小结与思考

TAAE 治疗也有不足之处：少部分肾上腺动脉的解剖不适合TAAE 治疗，比如与邻近重要脏器供血动脉共干；少部分病变肾上腺（增生或腺瘤）有多条供应动脉，如果介入栓塞时遗漏可致栓塞不彻底导致PA 复发；少部分病变肾上腺供应动脉术中已彻底栓塞，但仍可能再通导致PA 复发。

笔者对TAAE 治疗PA 的文献分析，发现纳入的患者多为醛固酮瘤患者，仅董徽等的研究中纳入双侧肾上腺增生2 例，单侧肾上腺增生1 例。2 例双侧肾上腺增生患者行TAAE 术后的疗效欠佳，原因可能为非栓塞侧肾上腺增生组织仍分泌过多的醛固酮或栓塞侧肾上腺增生组织有多条肾上腺动脉供血或已行栓塞的肾上腺动脉再通。因此，对于肾上腺增生病例栓塞几支供血动脉合适尚需探索，如栓塞过度可能导致肾上腺功能低下，而栓塞不足可能导致PA 复发。

总之，TAAE 可以和开腹或腹腔镜切除术一样有效治疗PA，且TAAE 不会引起严重并发症，较开腹或腹腔镜手术美观。但目前行TAAE 治疗PA 的样本量小，缺少TAAE、长期口服醛固酮受体拮抗剂和经腹腔镜病变肾上腺切除术这3 种方法治疗PA 的随机对照临床试验，且目前文献中行TAAE治疗的PA 患者，随访时间均较短，其长期心、脑、肾、眼等靶器官损害情况仍有待进一步研究。期待未来能有更多的随机对照临床试验，进一步客观评估这三种治疗方法的优缺点及长期预后，为PA 患者提供更为有效和安全的治疗策略。