新型冠状病毒肺炎患者34例转归影响因素

卓丽 魏芳芳 周建群 吴茂盛 李文莉 许瑞荣 卢锷英 王倩

广东省第二人民医院感染病科（广州510317）

2019年12月，湖北省武汉市陆续出现多例不明原因肺炎［1］，REN 等［2-3］于2020年1月8日宣布初步病原鉴定结果，并公布了病毒全基因组序列。2020年2月，国际病毒分类委员会（ITCV）将该病毒命名为“severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）”［4］，WHO正式将这一疾病命名为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。目前指南推荐洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯哇、阿比多尔及中药连花清瘟等复方抗病毒药物进行治疗［5-7］，多数患者预后良好，但高龄患者及合并慢性基础疾病的患者预后不佳。本文通过回顾性研究34 例患者入院基线情况，进一步分析COVID-19 患者转归影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集广东省第二人民医院2020年1月23日 至2020年3月3日收治COVID-19 患者34 例，年龄分布在21～74 岁，平均年龄48 岁，患者以男性居多，男女比为19/15，20 例（58.8%）患者有武汉及周边地区旅居史，12 例（41.2%）患者有确诊患者接触史；2 例患者居住的同一栋住楼有确诊患者，但否认与确诊患者有直接接触，5 例（14.7%）患者有吸烟史；有4 例患者有基础疾病，其中1 例有慢性阻塞性肺病（COPD），1 例有高血压，1 例同时患有COPD 和糖尿病，1 例同时患有糖尿病和冠心病。所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准研究对象病例来源参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案《试行第六版》诊断标准，以2020年1月23日至2020年3月3日在本院确诊的COVID-19患者共34 例为研究对象进行分析。

1.3 基本资料收集收集34 例患者基本情况、流行病学史、实验室检查（血常规、生化检测、CD3/CD4/CD8 计数）、影像学资料，对患者退热时间、咽拭子SARS-CoV-2 核酸转阴时间、以及患者预后情况进行回顾性分析。

1.4 SARS-CoV-2 核酸检测SARS-CoV-2 核酸检测试剂盒（PCR 法，粤穗械备20170583）由广州达安基因提供，CD 细胞检测试剂盒由上海汇中细胞生物科技有限公司提供，所有实验步骤都严格按照说明书执行。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量采用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料用中位数表示，计数资料用例（%）表示，相关性分析采取Spearman秩相关分析，复阳影响因素分析采用Logistic 回归分析，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19患者流行病学史34例患者，20例（58.8%）来自疫区或武汉周边旅居史，14 例有与确诊患者接触史（41.2%），3 组家庭聚集（1 组家庭中5 例感染，1 组家庭3 例感染，1 组家庭2 例感染），其中2 组家庭（5 例患者）来自同一个小区同一栋楼，见表1。最长潜伏期12 d，最短潜伏期1 d，潜伏期中位数时间7 d。

2.2 COVID-19患者入院时的临床及影像学表现34 例患者均为咽拭子SARS-CoV-2 核酸检测阳性，依据指南分型，有31 例普通型，2 例轻型，1 例重型。这些患者，入院时发热的有24 例（70.6%），其中以低中热为主，呼吸道症状如咳嗽、咳痰表现23例（67.6%），5例（14.7%）出现肌肉酸痛表现，乏力患者4 例（11.8%）。34 例患者中，入院首次影像学（胸片或者胸部CT）结果提示肺炎有21 例，占61.8%，均为磨玻璃影或者斑片状炎症。见表1。

表1 患者病史及主要症状比例Tab.1 Proportion of patients′history and main symptoms例（%）

2.3 入院24 h 内检验34 例患者，无白细胞总数升高，白细胞降低7 例，中性粒细胞绝对值降低7例，淋巴细胞绝对值降低16例，CRP升高者13例，PCT 升高者4 例，ALT 升高者1 例，首次影像学结果提示肺炎患者21例（61.8%）。有28例患者行CD 细胞计数检测，28 例（100%）CD4 细胞计数全部降低，19 例（67.9%）CD8 细胞计数降低。见表2。

2.4 治疗以及转归34 例患者，入院后即按情况分别给予洛匹那韦利托那韦片［2 片（200 mg+50 mg/片），bid］、盐酸阿比多尔（0.2 g，bid）、磷酸氯喹（0.5 g，bid）等［5-7］抗病毒，对于PCT 等提示细菌感染患者予常规抗感染治疗。4 例患者因病情需要转入广州医科大学附属第一医院呼研所继续治疗，最后随访日期3月3日，其中1 例因联系不到本人以及亲属，数据脱落，余33 例患者，最长住院时间33 d，最短住院期间8 d，无死亡病例。出院病人均符合指南要求，出院后1 周随访，均无临床症状，有6 例患者广州市疾病控制中心行SARSCoV-2 核酸检测再次阳性（标本为咽拭子或肛拭子），核酸复阳率17.6%（6/33）。

表2 患者基本情况Tab.2 Basic information of patients ±s

表2 患者基本情况Tab.2 Basic information of patients ±s

注：*不符合正态分布资料，以中位数表示

指标年龄（岁）BMI（kg/m2）血常规WBC（×109/L）NEUT（×109/L）LYM（×109/L）生化ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）GLB（g/L）CREA（μmol/L）CRP（mg/L）CD3/4/8 计数CD3（个/μL）CD4/CD8 CD4（个/μL）CD8（个/μL）出现症状至医院就诊时间（d）转阴时间（d）退热时间（d）数据45.5±14.0 23.2±3.4 4.4±1.3 2.9±1.1 1.2±0.5 21.8±11.9 22.8±8.1 38.8±4.4 31.3±4.6 81.6±20.2 13.9±18.9 532.7±219.0 1.9±0.8 317.9±141.0 192.2±89.5 3*13*4.5*

2.5 SARS-CoV-2 核酸复阳相关因素纳入33 例患者中，6 例患者出院1 周后CDC 咽拭子SARSCoV-2 核酸检测再次阳性，将年龄、性别、BMI、退热时间、SARS-CoV-2 核酸转阴时间以及入院检查等指标纳入研究，定性资料用例表示，期间无序分类资料组间比较用Fisher 确切概率法，等级资料组间比较用Wilcoxon 秩和检验，Logistic 回归分析研究复阳相关因素，入院时发热程度是复阳的独立危险因素（OR=13.751，P＜0.05），而入院时影像学提示肺炎的患者其复阳的概率反而较低（OR=0.009，P＜0.05）。见表3-4。

表3 影响SARS-CoV-2 核酸复阳的因素Tab.3 Factors analysis related to SARS-CoV-2 RNA repositivity±s

表3 影响SARS-CoV-2 核酸复阳的因素Tab.3 Factors analysis related to SARS-CoV-2 RNA repositivity±s

因素性别（例）男 女年龄（岁）BMI（kg/m2）发热（例）无发热37.3～38.0 ℃38.1～39.0 ℃39.1 ℃以上退热时间（d）新冠病毒核酸转阴时间（d）入院时影像学提示肺炎（例）有 无WBC（×109/L）NEU（×109/L）LYM（×109/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）GLB（g/L）CREA（μmol/L）CRP（mg/L）CD3（个/μL）CD8（个/μL）CD4（个/μL）复阳（n=6）3 3 43.833±18.766 22.634±4.689 0 2 4 0 4.667±3.669 14.5±3.619 1 5 3.608±0.749 2.015±0.677 1.288±0.314 17.000±5.060 22.000±5.657 38.967±6.703 29.800±3.874 77.167±28.414 6.100±5.9 539.000±208.675 203.000±97.6183 322.000±122.223非复阳（n=27）15 12 45.889±13.107 23.314±2.881 9 11 6 1 4.462±3.127 13.85±7.759 20 7 4.587±1.287 3.050±1.122 1.179±0.547 22.852±12.808 22.926±8.575 38.804±3.908 31.376±4.733 82.680±18.350 15.808±20.570 531.667±224.979 190.417±90.219 317.250±146.259 P值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表4 影响SARS-CoV-2 核酸复阳因素的Logistic 回归分析Tab.4 Logistic analysisrelated to SARS-CoV-2 RNA repositivity

3 讨论

SARS-CoV-2 属于冠状病毒科冠状病毒属，目前研究显示与蝙蝠SARS 冠状样病毒同源性达85%以上［8］，这种新病毒人群普遍易感。本研究患者均为成年人，年龄21～74 岁，所有患者均有明确流行病学史，有3 起家庭聚集情况，为呼吸道传播及密切接触传播感染；一起小区聚集情况，这起小区聚集情况的患者，推测可能原因为曾与来自湖北疫区的患者乘坐同一部电梯，在相对密闭空间感染导致，提示传播途径可能为在相对密闭环境中暴露于含高浓度SARS-CoV-2 的气溶胶，这些患者的传播途径与指南相符合。因而在COVID-19 流行期间，大众要减少不必要的外出，并在公共场所注意逗留时间，尽量不到密闭空间，公共场所需勤通风消毒，降低人流密度。

感染SARS-CoV-2 后，以发热、干咳、乏力为主要表现，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、服毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍等［9］。多数患者预后良好，但高龄患者及合并慢性基础疾病的患者预后不佳［10］。本研究所有患者从出现不适症状到医院就诊平均时间3 d，表明大众对COVID-19 具有一定认知程度，对新冠肺炎警觉性较高，出现不适症状及时医院就诊。本研究中，患者潜伏期为1～12 d，早期临床表现主要有发热、咳嗽，少数出现肌肉酸痛、乏力，与普通上呼吸道感染无明显区别。但仍有1 例患者迅速发生胸闷、气促不适，并发展为重型，并按要求及时转诊到广州市呼吸病研究所治疗。本研究中并无因腹泻、结膜炎主诉就诊患者，提示SARSCoV-2 感染患者主要表现仍为呼吸道症状，而武汉地区患者临床表现更复杂［1］。

入院时大部分患者血常规、肝功能、生物化学指标、心肌酶、降钙素原和CRP 水平均正常，少数患者出现白细胞绝对值、中性粒细胞绝对数、淋巴细胞绝对值下降，所有患者CD4+T 细胞绝对值、CD8+T 细胞绝对值均有不同程度降低，提示SARSCoV-2 感染，可以造成T 淋巴细胞数量减少，可引起细胞免疫功能障碍，XU 等［11］报道的个案也发现患者的CD4+和CD8+T 淋巴细胞绝对值显著下降，同时功能极度活跃，SARS-CoV-2 对机体细胞免疫功能的影响，值得进一步研究。

确诊患者经治疗，退热时间最短2 d，最长11 d，退热中位时间4.5 d，进一步单因素相关性分析，退热时间与年龄成正相关性，年龄越高，热退需要时间越长，可能与老年人机体免疫功能较低，病毒血症持续时间较长有关系，已有报道老年COVID-19患者疾病进展更快［12］，提示医护人员对于有发热症状的老年患者，即使无心肺基础疾病，仍需要密切观察病情。33 例患者中，SARS-CoV-2 核酸最短转阴时间4 d，最长转阴时间33 d。虽然在住院期间未表现出明显糖脂代谢紊乱等情况，但既往已证实肥胖的人和动物血清TNF-α、IL-1β和IL-6 水平较高［13-15］，不排除这些高BMI 指数患者已有炎症因子表达失衡。目前已有报道COVID-19 患者的血浆IL-10、GCSF、GMCSF、IFN-γ、TNF-α等细胞因子浓度比健康人高，而IL-5、IL-12 p70、IL-15 等的浓度和健康人相似［1］。对BMI 指数≥25 kg/m2的患者应进一步检测血清中炎症因子表达，探索机体是否同时并存炎症风暴，抑制病毒清除。此外，本研究中，所有患者的血白细胞总数均未超出正常值高值，在正常值范围内，白细胞越高，核酸转阴需要的时间越长，即SARS-CoV-2 的生存能力越强。笔者推测可能与机体的免疫损伤及新冠病毒对骨髓造血能力的破坏有关。COVID-19 患者的骨髓的解剖结果发现骨髓三系造血细胞减少［16］，而SARS-CoV-2 是否直接侵犯骨髓，有待进一步的研究。

33 例患者中，6 例患者出院1 周后广州市CDC随访复查咽/肛拭子SARS-CoV-2 核酸检测阳性，并再次入院隔离，这些患者均严格按照指南要求，出院前均达到退热超过3 d，胸部影像学炎症吸收好转，同时间隔超过24 h 的两次咽拭子均阴性的出院标准，依据这一标准，已有核酸复阳个案的报道［17-18］。入院发热程度越高，病毒转阴后复阳可能性越大，病毒造成机体明确的靶器官（肺）损伤，也使人体免疫清除病原体，复阳可能性小。笔者推测，SARS-CoV-2 核酸复阳可能与机体免疫力及体内炎症风暴有关。既往已有研究［19-21］证实SARS及MERS 冠状病毒感染引起的细胞因子的炎症风暴的严重程度与病情严重程度相关，武汉当地的COVID-19 的病例报道已发现病情越重患者血清中炎症因子的表达水平越高［22-23］，表明COVID-19患者机体炎症风暴的发生可能与病情轻重相关，但SARS 及MERS 既往未见报道话患者治愈后核酸复阳，而COVID-19 已有官方公布患者出院后核酸复阳情况，炎症风暴与SARS-CoV-2 清除的机制及关系仍需进一步的研究。因此笔者建议，对于确诊的COVID-19 患者，出院时及治愈出院后的随访需多次行不同部位标本的SARS-CoV-2 核酸检测，反复确认阴性后方可解除隔离。

综上所述，我院收治的广州地区COVID-19 患者均为武汉疫区或与确诊患者有密切接触史，发病以发热、咳嗽为主，重症比例较武汉地区低。本研究发现，对于发热的确诊COVID-19 患者，年龄越大，热退时间相对越长；BMI 指数越高、白细胞无明显下降的，病毒转阴所需时间越长；此外，我院出院患者中，1 周后随访复查咽拭子（或肛拭子）有17% SARS-CoV-2 核酸复阳。本研究发现核酸复阳与入院发热程度及入院时影像学是否提示肺炎相关。因此笔者建议，对于发热的中老年人，需要密切监测病情变化，而BMI 指数高或血白细胞无明显下降的患者，可尽早使用免疫增强剂以加快病毒清除，而即使达到出院标准的确诊人群，也应当多次多部位取材进行SARS-CoV-2 核酸检测，慎重解除隔离。由于本研究纳入例数较少，需大样本数据进一步对结论进行验证。