初诊转移性鼻咽癌一线治疗后维持治疗研究

廖恺 郑荣辉 冯建辉 谭锦云

广州医科大学附属肿瘤医院放疗科（广州510095）

我国为鼻咽癌高发区，特别是南方地区［1］。鼻咽癌容易出现早期转移，初诊即伴有远处转移的患者约占4%～10%［2］。转移性鼻咽癌的治疗以全身系统化疗为主，既往一线首选方案为顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF），2016年中山大学附属肿瘤医院团队的Ⅲ期临床研究证实吉西他滨+顺铂（GP）相比PF方案疗效更优［3］。此外，有研究提示在有效系统化疗的基础上联合鼻咽+颈部放疗能够提高初诊转移性鼻咽癌的生存［4］。尽管如此，其治疗效果仍不理想，中位生存时间约为1～2年［2］。因此，有必要探讨初诊转移性鼻咽癌更佳的治疗模式。

在实体瘤中，传统治疗模式为一线治疗后采用随访观察，待病情进展后才进入二线治疗，但现实情况是很多患者由于病情的快速进展导致体力状况恶化，而无法耐受后续治疗，而能接受后续治疗的患者才更有可能进一步延长生存［5］。将二线治疗提前的维持治疗模式在晚期非小细胞肺癌及结肠癌等癌种中得到了肯定疗效［6-7］。在复发转移头颈鳞癌中，也有前瞻性随机对照研究［8］显示，氟尿嘧啶类衍生物如替吉奥等用于维持治疗，效果优于无维持治疗者。替吉奥作为口服化疗药物，已有多项研究证实其在鼻咽癌中的有效性和安全性［9］，但用于转移性鼻咽癌一线治疗后的维持治疗是否能够获益，未有定论，相关研究较少［10］。福建省肿瘤医院团队报道替吉奥或卡培他滨用于转移性鼻咽癌一线治疗后的维持治疗，取得了不错的效果，但该研究为回顾性单臂设计，未设立对照组，纳入病例混杂初治转移和放化疗后转移患者，且非单纯使用同一维持治疗药物［11］。因此，本研究拟通过回顾分析，选择口服、有效、低毒的药物替吉奥，并设立对照组，评估其用于初诊转移鼻咽癌一线治疗后的维持治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年6月至2019年1月广州医科大学附属肿瘤医院连续收治的初诊转移性鼻咽癌患者361 例。制定如下纳入标准：（1）初诊转移并病理证实的鼻咽未分化型非角化性癌；（2）年龄18～65 岁；（3）经影像学确诊的肺、肝、骨转移，并有可测量病灶；（4）在一线GP 化疗4～6 个周期后肿瘤未进展，接受鼻咽+颈部的适形调强放疗（IMRT），放疗后肿瘤未进展［获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/稳定（SD）者］，后采用替吉奥维持化疗疗程≥1 程或仅随访观察；（5）临床资料完整。最终共126 例患者纳入分析，根据有无替吉奥维持治疗分为两组，其中观察组55 例，对照组71 例。两组患者的临床基线资料见表1，差异无统计学意义，具有临床可比性。

1.2 治疗方法所有患者给予GP 方案姑息化疗（第1 天和第8 天吉西他滨1 g/m2+第1 天顺铂80 mg/m2，每21 天为1 个周期）4～6 个周期，后接受鼻咽+颈部的单纯IMRT 放疗，剂量由主管医师决定，未行同期化疗。所有患者未行肺、肝转移灶局部治疗，部分骨转移骨痛患者行姑息放疗止痛，均为三维适形放疗（3DCRT），剂量30 Gy/10F，在一线化疗期间穿插完成。对一线治疗获得CR/PR/SD 的患者，观察组予替吉奥单药维持治疗。根据体表面积确定替吉奥初始剂量，体表面积＜1.25 m2，替吉奥40 mg/次，每天2次；体表面积1.25～1.5 m2，替吉奥50 mg/次，每天2次；体表面积＞1.5 m2，替吉奥60 mg/次，每天2 次。早晚饭后0.5 h 分2 次口服，连服14 d，休息7 d为1个周期。至疾病进展或患者不能耐受不良反应或患者拒绝继续服用。对照组则仅予随访观察。进展后后线治疗由主管医师决定。

表1 两组患者的基线资料Tab.1 Baseline characteristics of two groups

1.3 随访随访自每个患者治疗第1 天开始，末次随访时间2020年1月。所有患者随访时间跨度10.0～38.0 个月，中位随访时间22.5 个月，观察组和对照组分别有2 例失访。所有患者在治疗期间按照放、化疗的要求进行随访，治疗结束后每2～3 个月随访1 次，随访内容包括体检、血常规、血生化、EB 病毒DNA、鼻内镜、鼻咽+颈部磁共振、胸片或胸部CT、上腹部B 超或CT 等，结合电话随访。无进展生存期定义为患者从开始治疗至首次发生治疗失败（包括远处转移，局部原发灶、颈部淋巴结的复发）或任何原因引起的死亡的时间间隔，如无治疗失败或死亡则到末次随访时间。总生存期定义为患者从开始治疗至死亡或者末次随访时间。

1.4 观察指标及评价标准主要疗效指标：无进展生存（PFS）；次要疗效指标：总生存（OS）、近期疗效（CR/PR/SD）、不良反应，其中近期疗效方面以CR 率+PR 率计算客观有效率（ORR）。近期疗效评价采用RECIST 1.1 标准，化疗期间一般每2 周期评估1 次，放疗结束后即时进行评估，分别纪录观察组诱导化疗+放疗+维持化疗期间和对照组诱导化疗+放疗+随访期间所达到的最佳疗效。安全性评价采用NCI-CTC AE 4.0 标准，每个化疗周期均进行评估，纪录观察组维持化疗期间和对照组随访期间的最高毒性。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0 统计软件，计量资料用均数±标准差描述，计数资料用频数描述。计量资料比较采用t检验或Wilcoxon 秩和检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用Kaplan-Meier 方法估计PFS、OS，组间比较应用Log-rank 检验。通过COX 比例风险回归模型进行多因素分析以校正混杂因素及确定独立预后因素，变量筛选采用Forward：LR 法。P＜0.05 为差异有统计学意义（双侧检验）。

2 结果

2.1 近期疗效观察组接受替吉奥化疗的平均周期数为4 个，最短1 个，最长8 个。观察组CR 7 例，PR 32 例，SD 16 例，ORR 为70.9%；对照组CR 6 例，PR 32 例，SD 33 例，ORR 为53.5%。观察组ORR显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.943，P=0.047）。

2.2 远期疗效观察组中位无进展生存期为10.1个月（95%CI：8.896～11.304），中位总生存期为23.7个月（95%CI：21.808～25.592）。对照组中位无进展生存期为8.1个月（95%CI：7.614～8.586），中位总生存期为22.0个月（95%CI：19.420～24.580）。观察组中位无进展生存期显著长于对照组（χ2=24.285，P＜0.001，图1A），而中位总生存期两组无显著差异（χ2=1.969，P=0.161，图1B）。对PFS 进行多因素分析，纳入因素包括：年龄、性别、PS 评分、转移灶数目、一线化疗周期数、一线治疗疗效、一线治疗后EB 病毒DNA 转阴情况、鼻咽和颈部放疗剂量、有/无维持化疗，结果显示：最终唯独有/无维持化疗进入PFS 的COX 回归模型中（χ2=20.911，HR=0.392，P＜0.001），即替吉奥维持化疗为无进展生存的独立预后因素，见表2。

图1 两组患者的PFS、OS 比较Fig.1 Comparison of PFS and OS between two groups

2.3 不良反应观察组最常见的不良反应为白细胞减少、呕吐反应、胆红素升高，所有级别总的发生率分别为30.9%、25.5%、21.8%，均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但基本为1～2度。而两组贫血、血小板减少、转氨酶升高、口腔溃疡、腹泻等发生率的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

3 讨论

对于初诊转移性鼻咽癌，GP 方案是一线化疗的首选［3］，而足够的化疗剂量强度是疗效的保证。回顾分析提示，接受≥4 周期化疗的转移性鼻咽癌患者，与1～3 周期化疗相比，OS 及PFS 均明显延长［12］。因此本研究均纳入一线行GP 方案化疗4～6 周期的患者。一线化疗联合原发灶放疗能够明显改善初诊转移性鼻咽癌的预后［4］，而关于放疗剂量的研究显示，鼻咽+颈部高剂量（＞66 Gy）对比低剂量（≤66 Gy）放疗效果更优［13］，而本研究纳入的两组患者接受鼻咽+颈部的IMRT 放疗的平均剂量亦在66 Gy 以上。寡转移是介于局部侵犯和广泛转移之间的过渡状态，转移能力较弱，转移部位和数目有限，通常定义为5 个以内转移灶［14］。类似寡转移肺癌、肠癌等，有研究［15］显示寡转移鼻咽癌在系统化疗有效并对原发区域积极治疗的基础上如能局部处理转移病灶，能进一步提高生存。但多发转移灶由于数目多、分布广，局部处理难度较大，目前并没有高级别证据证实积极局部处理能够带来生存获益［10］。本研究纳入的转移患者，很大部分为多发或多器官转移，整个治疗期间基本未常规行转移灶局部处理（除部分骨转移骨痛患者姑息止痛放疗），可能会对最终疗效有所削弱。

表2 PFS 多因素分析结果Tab.2 Restlts of multivariate analysis of PFS

表3 两组患者的不良反应比较Tab.3 Comparison of toxicities between two groups

为进一步提高疗效，一线治疗后不待肿瘤进展，继续维持治疗的模式在晚期非小细胞肺癌及结肠癌中得到了肯定［6-7］，在头颈鳞癌中也初见成效［8］，但在鼻咽癌中获益并不明确，仍处于探索中。维持治疗包括同药维持和换药维持模式。对于维持化疗方案的选择上，应遵循方便、有效、低毒、患者耐受性、依从性好等原则。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗鼻咽癌的有效药物，而替吉奥［16］是一种口服氟尿嘧啶类衍生物，它包括主要成分替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）两类调节剂。FT 是5-FU 的前体药物，具有良好的口服生物利用度，能在活体内转化为5-FU。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT 释放出来的5-FU 的分解代谢，有助于长时间在血中和肿瘤组织中保持5-FU 有效浓度，从而取得与5-FU 持续泵注类似的疗效。已有研究证实了替吉奥在鼻咽癌中的有效性和安全性［9］，而且其为口服制剂，相对静脉化疗，使用方便，增加了患者的依从性，具备作为维持治疗药物的特性。

本研究中，一线化疗后接受鼻咽+颈部放疗，并取得CR/PR/SD 的初诊转移鼻咽癌患者，应用替吉奥维持治疗，观察其有效性和安全性。结果显示观察组患者55 例，ORR 为70.9%，中位PFS 为10.1个月，中位OS为23.7个月。对照组71例，ORR为53.5%，中位PFS 为8.1 个月，中位OS 为22.0 个月。观察组患者PFS 明显优于对照组，并且多因素分析显示，有/无替吉奥维持化疗为PFS 的独立预后因素。OS 可能因为样本量较小以及后线治疗的影响，未能达到显著差异。在不良反应方面，观察组白细胞减少、胃肠道反应、胆红素升高发生率等较对照组高，但基本为1～2 度，临床可控，患者可耐受。

对比中山大学附属肿瘤医院团队的GPvs.PF的Ⅲ期临床研究［3］，其GP 组中位PFS 为7.0 个月，而本研究一线GP 化疗后接受鼻咽+颈部放疗并行替吉奥维持治疗，取得了10.1 个月的中位PFS，数值上明显延长。而福建省肿瘤医院团队的研究［11］显示使用替吉奥维持化疗，取得了惊人的27.6 个月的中位PFS，考虑与该研究纳入较多的放化疗后复发、转移的患者，其预后明显好于初治转移的患者，以及大部分患者为寡转移并且对寡转移病灶积极局部处理有关。因本研究为回顾性分析，样本量较小，混杂因素较多，未能进一步对初诊转移性鼻咽癌患者一线治疗后的维持化疗进行分层分析（如按照预后指标EB 病毒DNA 定量在一线治疗后有/无转阴［17］或一线治疗后疗效或是/否寡转移等分层），未来将扩大样本量或进行随机对照临床研究以更为精准筛选此组维持化疗可获益患者。

除化疗药外，近年来，靶向药物如尼妥珠单抗［18］、厄洛替尼［19］、索拉非尼［20］等作为维持治疗也有研究发表，看到了初步疗效，但均为小样本报道。而目前如火如荼的PD-1 免疫治疗，亦有研究团队探讨其联合GP 化疗后继续免疫单药维持治疗在转移性鼻咽癌中的作用，试验仍在入组中，结果值得期待（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03707509）。

综上所述，替吉奥用于初诊转移性鼻咽癌一线治疗后的维持治疗，取得了一定的疗效，无不能耐受的不良反应，值得后续进一步开展前瞻性随机对照临床研究。