基于治疗前磁共振影像组学预测鼻咽癌诱导化疗的疗效

江海涛 王方正 邵国良 刘璐璐 阮磊 庞佩佩

鼻咽癌是一种特殊类型的头颈部恶性肿瘤，主要发生在东南亚国家、北非、中欧［1］，2018年全球新增病例约129，079，死亡72，987人，其中47.7%发生在中国［2］。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段［3］，对于局部晚期鼻咽癌最新的NCCN指南推荐的标准疗法为同步放化疗加诱导化疗或辅助化疗。诱导化疗（induction chemotherapy，IC）能缩小原发病灶与颈部转移淋巴结，为调强放疗计划制定时降低危及器官剂量，同时也能显著降低局部晚期鼻咽癌的复发率［4］。本文探讨基于磁共振影像组学特征参数与鼻咽癌诱导化疗敏感性的相关性，揭示影像组学预测鼻咽癌诱导化疗疗效的可行性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年1月至12月本院病理检查证实为非角化性局部晚期鼻咽癌患者27例，男20例，女7例；年龄22～70岁。所有患者同步放化疗前行>2周期诱导化疗，采用TP方案：顺铂（75mg/m2）联合多西紫杉醇（75mg/m2），每周期间隔21d。（1）纳入标准：①经鼻咽镜证实为非角化性癌；②接受>2个周期的TP方案诱导化疗；③化疗前1个月内曾行鼻咽部磁共振增强检查，且图像清晰无假牙伪影等影响；④治疗前MR图像鼻咽部原发占位病灶可测量（>10mm）。（2）排除标准：①患者既往曾接受抗肿瘤治疗；②复发鼻咽癌；③有心内科的严重疾病。

1.2 方法 （1）分组：诱导化疗2周期后3周内复查鼻咽MR和鼻咽镜，对比基线鼻咽MR评价诱导化疗的疗效。根据RECIST 1.1标准评估疗效［5］，完全缓解（CR）：靶病灶消失；部分缓解（PR）：与治疗前基线靶病灶直径相比减少>30%；部分进展（PD）：靶病变直径相比基线时直径总和增加>20%，稳定（SD）：对比治疗前基线靶病灶达不到PR也达不到PD标准。诱导化疗后经MR评估为PR或CR者13例纳入敏感组，评估为SD或PD14例纳入不敏感组。（2）MR扫描方案：所有患者均使用3.0TMR扫描仪（Verio3.0T，Siemens Medical Solutions，Germany）头颈部线圈进行鼻咽和颈部区域对比增强MR检查。轴位T1WI快速自旋回波图像［重复时间（TR）450ms；回波时间（TE）8.8ms，90°翻转角；256×168矩阵，层厚4mm；层间距0.8mm］，T2WI轴位自旋回波MR图像（TR6000ms；TE95ms；90°翻转角；256×168矩阵；层厚4mm；层间距0.8mm）和T2加权脂肪抑制的自旋回波序列（TR6360ms；TE95ms；90°翻转角；256×168矩阵；层厚4mm；层间距0.8mm）。静脉推注造影剂欧乃影（0.5mmol/ml）15ml，速率1.5ml/s，造影剂推注完成后，推注15ml生理盐水，速率1.5ml/s，20s后行轴位T1WI快速自旋回波序列（具体参数同轴位T1WI参数）。（3）磁共振组学分析：①图像分割：从本院PACS上搜索每个病例诱导化疗前鼻咽部MR检查并保存CE T1WI序列的DICOM格式图像，使用ITK-SNAP软件导入DICOM格式图像，由2名放射科副主任医师协商后选取鼻咽部原发肿瘤最大层面，手动沿不均质强化肿瘤边缘勾画出靶病灶ROI，尽量避开颈动脉等大血管、出血及坏死囊变区域，分割出单层肿瘤图像（见图1）。②特征参数的提取和预处理：使用AI-Kit 软件对26例诱导化疗前分割出的ROI图像进行特征计算提取。特征参数计算方式包括5类，分别为一阶统计特征、二阶纹理特征、灰度共生矩阵（GLCM），灰度梯度共生矩阵（GLGCM），小波转换（wavelet transform）共396个定量参数。为保证数据间的可比性，先将不同量级的数据转为同一量级进行数据预处理，步骤为：奇异值nan使用中值代替；对每一个纹理特征进行Z-Score标准化，计算公式为（参数值-均值）/标准差，具体如下（μ均值，σ为标准差，N为病例数）：

图1 磁共振组学图像分割图

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件。计量资料以（）表示，采用独立样本t检验，计数资料用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。提取的参数分5大类396个，如果将所有这些参数一起评估会造成过拟合，且不相关和冗余的参数会混淆学习算法［6］，因此采用R语言进行统计分析。通过ANOVA/KW检验、单因素逻辑回归和去冗余（r>0.9）来筛选特征参数，对筛选出的参数按敏感性分组进行多元逻辑回归建模，绘制受试者操作特性曲线（ROC），计算曲线下面积（AUC），绘制交互式点图得到两组间分界值，敏感性，特异性。

2 结果

2.1 一般资料比较 入组27例患者，均为局部晚期鼻咽非角化性癌，诱导化疗敏感组13例，男10例，女3例；年龄39～68（56.23±10.21）岁。不敏感组14例，男10例，女4例，年龄22～70（53.57±14.51）岁。敏感组与不敏感组间治疗前年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 影像组学特征参数分析 使用AI-kit软件提取共396个定量MR影像组学特征，从中筛选出2个纹理特征参数，分别为135度集群阴影-步长4（clustershade_angle135_offset4）和全角度相关性方差-步长 1（correlation_alldirection_offshe1_SD），135度集群阴影-步长4的AUC为0.804（95%CI 0.602～0.932），全角度相关性方差-步长1的AUC为0.762（95%CI 0.556～0.905），联合两个纹理特征逻辑回归后建模（combine）的 AUC 为 0.905（95%CI 0.724～0.984），分界值为0.4525时，敏感度85.7%，特异度为83.3%（见图 2～5）。

图2 定量组学特征clustershade_angle135_offset4、correlation_alldirection_offset1_SD和两个组学特征逻辑回归后建模（combine）ROC曲线，AUC分别为0．804（95%CI 0．602～0．932）、0．762（95%CI 0．556～0．905）、0．905（95%CI 0．724～0．984）；图3 组学特征参数clustershade_angle135_offset4敏感组和不敏感组分界值为-0．01116，敏感度为92．9%，特异度66．7%；图4 组学特征参数correlation_alldirection_offshe1_SD敏感组和不敏感组分界值为0．1356，敏感度为57．1%，特异度91．7%；图5 combine（联合两个纹理特征逻辑回归后建模）敏感组和不敏感组分界值为0．4535，敏感度为85．7%，特异度83．3%

3 讨论

鼻咽癌诱导化疗在鼻咽癌治疗过程中起着重要的作用，然而，并不是所有鼻咽癌患者都对诱导化疗有效，大约<50%的患者对IC敏感［7-8］。鼻咽癌诱导化疗前预测患者的治疗敏感性有较大的临床价值，因为治疗是否有效能够作为鼻咽癌预后独立预测因子。Liu等研究发现诱导化疗后是否敏感可以作为晚期鼻咽癌患者的预测指标［9］，Hao等报道肿瘤对IC的反应是4年无疾病生存期（DFS）、总生存率（OS）和局部无复发生存率（LRRFS）的独立因素［8］。同时接受不敏感的诱导化疗增加患者的经济负担，增大毒副作用，且延误后期治疗方案的实施。然而目前缺乏有效的生物标记预测鼻咽癌诱导化疗的疗效。

2012年Lambin等［10］首次提出影像组学的概念，旨在通过机器学习的方法，提取大量的定量参数，用以评价肿瘤的异质性。影像组学可通过高通量自动化数据分析发掘与量化影像特征，提取与肿瘤生物学行为相关的放射组学特征；可以支持肿瘤检测、诊断、疗效评价、肿瘤进展状况的无损伤和可重复性检查；在辅助鉴别肿瘤组织、判断肿瘤疗效、预后等方面的临床应用前景良好，对肿瘤精准医疗的发展具有重要意义。已有的研究表明，影像组学能够反映肿瘤的异质性，反映基因层面的信息，在肺癌等肿瘤基因突变、治疗效果、预后等方面预测有大量的研究及广泛应用，并显示其生物标记的优势［11］，而鼻咽癌疗效预测及早期评价的研究大多基于磁共振扩散加权成像［12］，Yen等［13］在诱导化疗后的早期行全身PET-CT再分期，通过再分期后的降期为I及II期患者对比未降期患者，无复发生存期和总生存期显著延长，PET-CT再分期可以帮助预测诱导化疗疗效。但这些标记应用在鼻咽癌诱导化疗的疗效预测仍有争议。最近，有研究将基于MR的影像组学应用于鼻咽癌同步放化疗反应的预测和生存预后的关系［14］。MR具有较高的软组织分辨率、多参数及多平面成像等优点，成为目前临床上鼻咽癌的首选检查方法，用于治疗前分期，疗效评估及治疗后复查。

本结果显示，鼻咽癌原发肿瘤的纹理特征及灰度共生矩阵这两个特征参数在诱导化疗后敏感组与不敏感组间的差异有统计学意义。clustershade_angle135_offset4为纹理特征，描述了肿瘤的表面情况，光滑或粗糙，correlation_alldirection_offset1_SD属于灰度共生矩阵，具有方向性，反映图像中不同灰度像素分布的相似性、对称性以及各像素间的空间位置关系，从而反映肿瘤内部细节的差异程度是影响诱导化疗疗效的重要因素。影像组学特征参数是根据体素排列计算的数学测量值，可以表征肿瘤空间中体素排列的异质性［15］，另一方面，肿瘤异质性可能是与区域肿瘤细胞的增殖，血管生成以及坏死相关，甚至在一定程度反映基因层面相关信息［16］。MR图像上的组学特征可以通过肿瘤空间中体素的排列反映肿瘤的异质性，而异质性可能是与疗效和预后相关的因素。

研究表明，三维分析能够更完整的反映肿瘤组织的异质性［17］，但三维分析更为复杂和耗时，且因为磁共振层厚为4mm，导致边缘部分会受部分容积效应的影响，在手动勾画病灶的头尾侧边界时难以把握病灶的边界。Lubner等研究显示三维（VOI）和二维（ROI）影像组学分析结果间差异无统计学意义，表明基于单层二维ROI组学分析结果是可信的［18］。因此，作者采用单层二维ROI组学分析，但进一步探讨三维组学分析在鼻咽癌患者诱导化疗疗效预测中的潜在价值仍旧具有重要意义。

本研究局限性：（1）纳入分析的样本量较少未能设置数据验证，可能会使结果产生一定的偏倚；（2）本研究为单中心研究，使用单一的MR扫描仪器，未能区分不同中心不同MR扫描仪的预测效能。今后研究需要扩大样本量，并设置验证组，同时需要扩大样本量及多中心前瞻性研究以建立可重复性及准确度更高的预测模型。

总之，本研究筛选出两个影像组学特征并建立预测组学预测模型，证实这个模型能够较好的预测鼻咽癌患者对诱导化疗的敏感性。这个模型作为一种基于MR组学的影像生物标志物，可以为临床提供一种新的方法来预测诱导化疗的疗效，指导鼻咽癌的个体化治疗。