卡培他滨/替吉奥维持治疗对老年晚期胃癌的临床疗效及预后分析△

李加桩，刘晨，陈丹，张伟，隋红#，白玉贤

1齐齐哈尔医学院附属第三医院肿瘤二科，黑龙江 齐齐哈尔 161000

2哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内二科，哈尔滨 150040

3天津市儿童医院内科，天津 300400

胃癌是全球常见的恶性肿瘤[1]。胃癌的发病存在明显地域差异，以东亚地区常见，尤其是中国。2015年，中国胃癌新发病例约67.9万例，死亡病例约49.8万例，严重危害国民健康[2]。老年胃癌患者起病隐匿，症状多不典型，确诊时常处于晚期，化疗是其主要治疗手段。维持治疗是指一线化疗且疾病控制后继续给予有效、低毒的化疗药物，从而为患者带来生存获益[3]。卡培他滨片和替吉奥均为晚期胃癌的有效治疗药物，用于晚期胃癌患者的维持治疗切实可行、应用方便、不良反应少[4-5]，但关于其在老年胃癌患者中应用效果的研究较少，且有研究将70岁以上的老年人群列入排除标准[6]。本研究对老年晚期胃癌患者一线治疗后采用卡培他滨片/替吉奥维持治疗的疗效及安全性进行观察，并对其预后影响因素进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年3月至2015年9月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院收治的老年晚期胃癌患者。纳入标准：①经病理、细胞学检查证实为胃腺癌；②年龄≥65岁；③不可切除、拒绝手术的Ⅲ～Ⅳ期患者或辅助化疗后复发或转移＞6个月；④有可评价的病灶；⑤生存期≥3个月；⑥血常规、生化指标和心电图检查结果均无明显异常；⑦卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②病历或随访资料不完整。根据纳入和排除标准，本研究共纳入90例老年晚期胃癌患者，其中，男67例，女23例；65～69岁49例，70～74岁25例，≥75岁16例。原发灶部位：胃食管交界部（gastroesopha-gealjunction，GEJ）11例，胃部79例。一线治疗方案：采用卡培他滨或替吉奥+奥沙利铂（5-FU+oxaliplatin，F+O）方案治疗者46例，采用卡培他滨或替吉奥+紫杉醇（5-FU+taxol，F+T）方案治疗者29例，采用卡培他滨或替吉奥（5-FU）单药方案治疗者15例。90例患者中，有3例人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过 表 达[HER2过表达的定义为免疫组织化学染色（immunohistochemistry staining，IHC）（++），同时荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）（+）或IHC（+++）]患者接受上述治疗方案+曲妥珠单抗治疗。根据治疗方法的不同将90例老年晚期胃癌患者分为维持治疗组（n=22）、两药化疗组（n=53）和单药化疗组（n=15）。3组患者的性别、年龄、KPS评分、转移类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治疗方法

①维持治疗组患者采用紫杉醇/奥沙利铂+卡培他滨片/替吉奥胶囊一线诱导化疗后口服卡培他滨片（1000 mg/m2，每日2次，第1～14天，21天为一个周期）/替吉奥胶囊（40～60 mg，每日2次，第1～14天，21天为一个周期）维持治疗至疾病进展；②两药化疗组患者采用紫杉醇/奥沙利铂+卡培他滨片/替吉奥胶囊一线化疗至疾病控制后定期随访观察直至疾病进展；③单药化疗组患者采用卡培他滨片（1000 mg/m2，每日2次，第1～14天，21天为一个周期）/替吉奥胶囊（40～60 mg，每日2次，第1～14天，21天为一个周期）单药化疗至疾病进展。每2个周期结束后评价疗效。

表1 3组老年晚期胃癌患者的临床特征

1.3 观察指标及评价标准

采用实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumour 1.1，RESIST 1.1）评价近期疗效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。统计患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）。PFS定义为从一线化疗开始至发生肿瘤进展的时间；末次随访未发生疾病进展按删失处理。OS定义为从一线化疗开始至任何原因导致死亡的时间；末次随访未发生肿瘤相关死亡按删失处理。按照美国国立癌症研究所常见毒性反应标准（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0版对患者的不良反应发生情况进行评估和分级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank检验。老年晚期胃癌患者预后的影响因素采用Cox回归模型进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者近期疗效及远期生存情况的比较

维持治疗组中，CR者2例，PR者8例，SD者12例；两药化疗组中，PR者8例，SD者45例；单药化疗组中，15例患者均达到SD。3组患者的ORR分别是45.5%、15.1%和0。维持治疗组患者的中位PFS为9.0个月（95%CI：7.3～10.7个月），两药化疗组患者的中位PFS为5.2个月（95%CI：3.6～6.8个月），单药化疗组患者的中位PFS为4.9个月（95%CI：0.7～9.1个月），3组比较，差异有统计学意义（χ2=8.728，P＜0.05）（图1）。维持治疗组患者的中位OS为17.0个月（95%CI：14.1～19.9个月），两药化疗组患者的中位OS为12.0个月（95%CI：9.0～15.0个月），单药化疗组患者的中位OS为8.1个月（95%CI：3.0～13.1个月），3组比较，差异有统计学意义（χ2=9.011，P＜0.05）（图2）。

图1 单药化疗组（n=15）、两药化疗组（n=53）和维持治疗组（n=22）老年晚期胃癌患者的无进展生存曲线

图2 单药化疗组（n=15）、两药化疗组（n=53）和维持治疗组（n=22）老年晚期胃癌患者的总生存曲线

2.2 老年晚期胃癌患者预后影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，不同年龄、是否维持治疗（维持治疗vs两药化疗）、是否诱导化疗（维持治疗vs单药化疗）老年晚期胃癌患者的中位PFS比较，差异均有统计学意义（χ2=6.340、7.537、5.979，P＜0.05）；不同性别、转移类型、病理类型、近期疗效、原发灶部位老年晚期胃癌患者的中位PFS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不同年龄、是否诱导化疗老年晚期胃癌患者的中位OS比较，差异均有统计学意义（χ2=3.396、9.333，P＜0.05），不同性别、转移类型、病理类型、近期疗效、原发灶部位、是否维持治疗老年晚期胃癌患者的中位OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 90例老年晚期胃癌患者中位PFS、中位OS影响因素的单因素分析

2.3 老年晚期胃癌患者预后影响因素的多因素分析

对单因素分析中差异有统计学意义的变量进行多因素Cox比例风险模型回归分析，结果显示，一线诱导化疗后维持治疗是老年晚期胃癌患者OS的独立危险因素（P＜0.05）。（表3、表4）

表3 90例老年晚期胃癌患者中位PFS影响因素的多因素分析

表4 90例老年晚期胃癌患者中位OS影响因素的多因素分析

2.43 组患者的不良反应发生情况

一线治疗期间，3组老年晚期胃癌患者均发生了药物相关不良反应，包括血液学不良反应和非血液学不良反应。22例接受卡培他滨片/替吉奥胶囊维持治疗的老年胃癌患者中，出现血液学不良反应的患者包括中性粒细胞和白细胞减少者各7例，贫血者14例，血小板减少者5例；出现非血液学不良反应的患者包括胃肠道反应者10例，乏力者22例，食欲减退者12例，恶心者6例，呕吐者5例，腹泻者2例，疼痛者3例；以1～2级为主，无治疗相关性死亡。（表5）

表5 3组老年晚期胃癌患者一线治疗期间相关不良反应的发生情况

3 讨论

晚期胃癌治疗以全身化疗为主，有效药物主要为氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类和伊立替康。晚期胃癌患者多为老年人群[7]。然而，将一定年龄段的老年患者排除在外会使研究结果的外在真实性受到影响[8]。尽管如此，目前，大部分临床证据和专家观点仍支持对老年晚期胃癌患者进行适当的化疗以取得生存获益[9]。老年晚期胃癌的一线治疗多采用以氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合方案，然而，持续的两药联合化疗常常产生累积毒性，如血液学和神经毒性等，患者耐受性差，同时限制了部分有效药物的应用。如何巩固一线诱导化疗后的疗效、延缓病情进展，并转换为生存获益，是目前老年晚期胃癌治疗领域迫切需要解决的问题。

维持治疗模式的提出为晚期胃癌患者提供另一种治疗思路。相关研究已证实此种治疗模式可以给晚期肠癌患者带来生存获益[10]。而维持治疗对胃癌的疗效也得到了一些临床研究证据的支持。Qiu等[11]研究发现，64例晚期胃癌患者接受奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案进行一线化疗后采用卡培他滨维持治疗后的中位PFS和中位OS分别为11.4和23.0个月。Gong等[4]开展了一项Ⅱ期临床研究，患者经紫杉醇联合卡培他滨一线化疗至疾病控制后继续采用卡培他滨维持治疗，结果显示，其中位OS可达到17.7个月。Eren等[12]的回顾性研究发现，卡培他滨维持治疗后进展期胃癌患者的中位PFS为10.4个月；中位OS也明显延长，为19.7个月。

卡培他滨片和替吉奥是治疗晚期胃癌的有效药物，口服给药方便，不良反应发生率低，适合老年人群使用。考虑到65岁以上的老年人是主要的胃癌人群[7]，本研究针对这部分人群开展了卡培他滨片和替吉奥维持治疗的观察性研究。本研究纳入90例接受一线治疗的老年晚期胃癌患者，其中22例患者接受了维持治疗，53例患者接受两药联合化疗，15例患者接受单药化疗。生存分析结果显示，维持治疗组、两药化疗组和单药化疗组的中位PFS分别为9.0、5.2和4.9个月，中位OS分别为17.0、12.0和8.1个月；3组患者的中位PFS和中位OS比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。考虑到生存预后可能受到其他混杂因素的影响，因此进行了Cox多因素回归分析，结果显示，一线诱导化疗后维持治疗是患者OS的独立危险因素。在单因素分析中，年龄、是否维持治疗、是否诱导化疗可能与患者的PFS有关，年龄、是否诱导化疗可能与患者的OS有关，但在多因素分析中却多表现为统计学阴性结果，表明一方面这些因素易受到其他混杂因素的影响，另一方面也提示维持治疗对不同年龄层次的患者均可能带来生存获益。在不良反应方面，卡培他滨片或替吉奥维持治疗产生的主要不良反应为血液学不良反应，非血液学不良反应主要表现为胃肠道反应、乏力，以1～2级不良反应多见，无治疗相关性死亡。

本研究结果显示，年龄≥65岁的老年晚期胃癌患者经一线治疗使肿瘤得到控制后接受卡培他滨片/替吉奥维持治疗可获益，表现为PFS、OS情况的改善，而且口服给药方便，不良反应轻，可考虑临床推广应用。本研究的主要不足之处在于样本量较少且为非随机研究。目前，如何寻找维持治疗的最大获益人群，诱导治疗多久进入维持治疗是最佳时期等关于维持治疗方面的困惑尚未得到解决，仍需临床进一步探索研究。