加味涤痰汤治疗颈动脉粥样硬化合并痰瘀互结型高脂血症的临床研究

高脂血症是临床常见的发病率较高的代谢性疾病，血脂代谢运转或失常是发病关键，以总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平升高为主要表现。高脂血症是动脉粥样硬化形成的关键因素，也是引发脑梗死、心肌梗死急性心脑血管事件的重要原因[1]。目前认为炎症反应存在于疾病全程，影响着斑块进展和稳定性，表现为超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平升高，减轻炎症反应已成为评估临床疗效的指标[2]。颈部是动脉粥样硬化的好发部位，对于颈动脉粥样硬化合并高脂血症病人而言抗血小板聚集、调脂药物联合应用具有重要意义，但单纯西医治疗效果有限[3]。中医学认为百病多由痰作祟，痰浊困阻是动脉粥样硬化发病的重要病理机制，疾病日久不愈瘀血亦可内生最终形成痰瘀并存的局面，临床证型以痰瘀互结型为主。涤痰汤具有化痰醒神功效。本研究观察2017年9月—2018年11月颈动脉粥样硬化合并高脂血症且属中医痰瘀互结型病人的临床资料，并探讨加味涤痰汤口服治疗的临床效果及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2017年9月—2018年11月于重庆市九龙坡区中医院诊治的颈动脉粥样硬化合并高脂血症，且中医证型属于痰瘀互结型病人60例，依据随机数字表法分为两组。对照组30例，男18例，女12例；观察组30例，男17例，女13例，本研究所有病人均顺利完成研究，未发现脱落病例。两组年龄、病程、性别、合并疾病等基础情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 高脂血症诊断标准[4]TG≥1.70 mmol/L，TC≥5.18 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L中满足一项即可。TG≥1.70 mmol/L为高甘油三酯血症；TC≥5.18 mmol/L为高总胆固醇血症；HDL-C<1.04 mmol/L为高密度脂蛋白胆固醇血症；TG≥1.70 mmol/L及TC≥5.18 mmol/L为混合型高脂血症。

1.2.2 颈动脉粥样硬化诊断标准 根据颈部血管超声检测颈总动脉内膜中层厚度(MT)结果进行划分，粥样硬化斑块≥1.0 mm时提示内膜增厚，粥样硬化斑块则需要≥1.5 mm。

1.2.3 痰瘀互结型诊断标准 参照《动脉粥样硬化中西医结合诊疗专家共识》制定[5]，主症：肢体麻木沉重；眩晕；脘腹胀满；胸闷不适；头重如裹。次症：纳差；呕恶痰涎；口苦；乏力；口淡；夜寐欠安；耳鸣；便溏。诊断时需要满足1项主症，2项以上次症。

1.3 纳入标准 ①符合颈动脉粥样硬化合并高脂血症诊断标准，年龄28～70岁，所有病人均为初次治疗且纳入研究前均告知研究风险，签署知情同意者；②本研究经我院医学伦理会审核并已通过，编号20160815；③中医证型属痰瘀互结型者。

1.4 排除标准 ①受试药物过敏者；②颈动脉重度狭窄，狭窄率70%～99%，或者完全闭塞需要行支架植入术；③各种继发性高脂血症病人；④6个月内曾患急性脑血管事件、急性心肌梗死或严重创伤者；⑤肝肾功能障碍或存在精神病史的病人。

1.5 治疗方法 对照组采用西医常规治疗，阿托伐他汀钙片(山德士中国制药，每片10 mg，批号20160821、20171208)，1片/晚。观察组采用加味涤痰汤口服，组方：苍术15 g，地龙9 g，生山楂20 g，竹茹9 g，法半夏12 g，石菖蒲9 g，枳实9 g，茯苓15 g，党参15 g，陈皮9 g，胆南星12 g，甘草6 g。由广东一方制药生产，每日1剂，每剂药取汁300 mL，分上午、下午两次服用，每次150 mL。两组均治疗2周。

1.6 观察指标 血脂指标：比较两组治疗前后TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TG水平，清晨空腹采集3 mL肘静脉血，由全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特，型号AU480)进行统一检测。炎症指标：比较两组治疗前后hs-CRP、同型半胱氨酸(Hcy)情况，抽取空腹静脉血后采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，试剂盒购于上海华大基因公司，全自动酶联免疫检测仪(山东博科公司研制，型号BIOBASE-EL10A)。颈动脉指标：比较两组治疗前后颈动脉血管内-中膜厚度、舒张末期流速、收缩期峰值流速情况，由我院超声室高年资医生统一检测。症状积分：观察两组病人治疗前后5项主要症状及8项次要症状，并纳入舌脉，共14项，采用症状积分评估症状严重程度[6]。主要症状依据轻、中、重，采用2级、4级、6级分法，次要症状采用1级、2级、3级，舌脉象典型3分，不典型1分。比较两组临床疗效[7]，显效：符合以下1项以上，LDL-C降低≥20%，TG降低≥40%，TC降低≥20%；有效：符合以下1项以上，LDL-C降低10%～20%，TG降低20%～40%，TC降低10%～20%；无效：血脂改善情况不符合上述标准者。不良反应：比较两组治疗过程中不良反应发生情况。主要包括肝功能异常，皮疹，恶心呕吐，发生严重不良反应时及时药物干预并退出研究。

2 结 果

2.1 两组血脂水平比较 两组治疗前血脂水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组TC、LDL-C、TG等血脂水平较治疗前降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组TC、LDL-C、TG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组血脂水平比较(±s) 单位：mmol/L

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.2 两组炎性指标水平比较 两组治疗前炎性指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组hs-CRP、Hcy等炎性指标水平低于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组hs-CRP、Hcy水平低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组炎性指标水平比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.3 两组症状积分比较 两组治疗前症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组主要症状、次要症状、舌脉象症状水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组上述症状积分低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组症状积分比较(±s) 单位：分

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.4 两组颈动脉血液流变学指标比较 两组治疗前颈动脉血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组颈动脉血管内-中膜厚度、舒张末期流速、收缩期峰值流速较治疗前降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组颈动脉血液流变学指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组颈动脉血液流变学指标比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.5 两组临床疗效比较 对照组总有效率为80.00%，观察组为70.00%，两组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.800，P>0.05)。详见表6。

表6 两组临床疗效比较 单位：例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=0.800，P>0.05。

2.6 两组不良反应比较 两组不良反应以恶心呕吐、皮疹、肝功能异常为主，但程度均轻，未发现因严重不良反应而退出研究的病人。观察组不良反应总发生率为6.67%，低于对照组的26.67%，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 两组不良反应比较 单位：例(%)

注：两组总发生率比较，χ2=4.320，P<0.05。

3 讨 论

颈动脉粥样硬化以脂质代谢障碍为发病基础，高脂血症与颈动脉粥样硬化常合并发生，增加了治疗难度[8]。动脉粥样硬化是急性心脑血管事件发生的危险因素，颈部动脉位置表浅，是临床检测诊断动脉粥样硬化的重要依据，有研究表明，25%的脑梗死病人存在颈动脉粥样硬化[9-11]。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化病变的基础，颈动脉内膜深层的胆固醇沉积及脂肪变性形成是动脉粥样硬化的危险因素，其中混合斑及软斑中脂质含量较多，由于斑块不稳定，容易脱落，且斑块内出血风险性大，有效控制血脂水平已成为心血管事件二级预防的措施[12]。TC与TG是临床常用的血脂指标，是动脉粥样硬化的独立危险因素。近年来，LDL-C在急性心脑血管事件发生中的地位逐渐得到重视，其数值升高时动脉粥样硬化发生风险可显著提高，大量临床研究表明，降低LDL-C可使动脉粥样硬化病变得到有效延缓、稳定甚至消退[13]。目前逆转颈动脉粥样硬化，降低脑卒中发生率已成为临床研究的重点。阿托伐他汀钙片是应用最广泛的调脂药物，是急性心脑血管疾病的二级预防用药，具有较强的抗炎、阻碍平滑肌细胞迁移、抗血小板聚集、降低血脂、调节血管内皮功能、稳定斑块等作用[14]。

对于颈动脉粥样硬化合并高脂血症病人而言炎症反应存在于疾病全程，hs-CRP对于炎症反应严重程度有较高的敏感性，受到高脂血症及动脉粥样硬化影响血管内皮可存在持续慢性炎症反应，是影响斑块稳定的重要因素[15]。颈动脉粥样硬化合并高脂血症病人体内hs-CRP水平高于健康人，升高时可增强血小板黏附，损伤血管内皮，促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎性因子水平升高，引发全身性炎症反应[16]。Hcy参与蛋氨酸代谢，是一种含硫元素的非必需氨基酸，是动脉粥样硬化的独立危险因素，其数值越高提示急性心脑血管事件发生风险越高。目前认为Hcy参与了动脉粥样硬化发生及发展，Hcy升高可活化血小板功能，引起血管内皮损伤[17]。

中医学并无“颈动脉粥样硬化”的名称，依据临床症状可隶属于“痴呆”“眩晕”“中风”等疾病范畴，痰浊、瘀血是其最关键的病理基础。脾为后天之本，此类病人常饮食肥甘厚味，导致脾胃受损，痰浊困阻，浸渍血脉而成；或病人长期情志不调，肝气失于疏泄，气机运行受限，进而影响血液运行，而肝郁日久可克犯脾土，加重脾胃损伤，久则痰瘀互结；中老年人脏腑功能逐渐衰退，元气不足，气化不利，故而痰湿凝滞，最终形成颈动脉粥样硬化。高脂血症则属中医学“浊脂”“痰湿”范畴，《素问》：“凡治消痹、仆击、偏枯萎厥，气满发腻，甘肥贵人，则膏粱之族也。”可见，痰浊困阻是高脂血症的发病关键，而本病常与“动脉硬化”合并发生，对于此类病人而言“痰饮”及“血瘀”伴随疾病全程，但治疗当以化痰为主，痰邪得消则瘀血无所依附，气机得畅。

涤痰汤为益气化痰法代表方剂，来源于《奇效良方》，多项研究表明涤痰汤有较好的调脂功效，并可抑制炎症反应，抗氧化，改善脑部供血，进而减轻硬化血管炎症反应。加味涤痰汤是在原方基础上加强益气化瘀功效所得，更符合此类病人治疗需求，方中党参、茯苓、甘草益气健脾；陈皮、法半夏燥湿化痰，诸药合用体现二陈汤之意，清解全身痰浊；胆南星、竹茹清热化痰；枳实行气消胀，化痰消痞，降气导滞；石菖蒲化湿安神，开窍醒神；苍术善于运脾，与茯苓等健脾药物合用，补而不滞；山楂、地龙化瘀通络，其中山楂还具有消食化积功效。本研究中观察组采用加味涤痰汤治疗后，两组病人TC、LDL-C、TG水平均降低，但组间比较差异无统计学意义；治疗后观察组hs-CRP、Hcy水平低于对照组，但两组颈动脉血管内-中膜厚度、舒张末期流速、收缩期峰值流速差异无统计学意义；治疗后观察组主要症状、次要症状、舌脉象症状积分低于对照组，总有效率组间比较差异无统计学意义；不良反应方面，观察组不良反应总发生率6.67%，明显低于对照组(P<0.05)。可见加味涤痰汤的应用可取得与阿托伐他汀钙片相似的疗效，但不良反应有效降低，且能更明显改善病人症状，同时发生不良反应的概率更低，为临床医师用药，尤其是不能耐受他汀类药物的病人用药方案提供了新思路。

加味涤痰汤作用机制主要有以下几方面[18-19]：加味涤痰汤可减轻机体炎症反应，降低hs-CRP等促炎性因子水平，抑制炎症渗出，减轻高凝状态，缓解斑块处炎症反应，提高了斑块稳定性；可有效改善颈动脉血管血流速度及内-中膜厚度，这与血脂改善相关，而炎症反应得到更好改善很可能是其关键机制——抗炎机制；本研究受到研究条件限制未能进一步深入研究加味涤痰汤是否具有抗氧化、抗纤维化、调节血管内皮功效等方面，这也有待日后进一步研究证实。对于颈动脉粥样硬化合并高脂血症(痰瘀互结型)病人联合加味涤痰汤有重要临床意义。