活性维生素D3配合唑来膦酸治疗老年原发性骨质疏松的疗效及对MMP-13、TIMP-1的影响

陈文明，卓名，李伟杰，郭石生，梁东华

（湛江中心人民医院 老年科，广东 湛江 524000）

原发性骨质疏松（primary osteoporosis,POP）为常见慢性疾病，骨质疏松所致的骨痛，骨折及其并发症是造成老年人生活质量低下和死亡的主要原因之一［1］。随着年龄增长，人体单位体积骨量下降，骨小梁间隙增大，骨基质减少，骨强度降低，诱发POP，其病因与机体内分泌、遗传因素、营养状况、免疫因素及生活方式有关。药物治疗仍是目前治疗老年POP 主流，随着对POP 发病机制研究不断深入，较多新型抗骨质疏松药物在临床中得到运用。唑来膦酸是新一代抗骨质疏松药物，在不同类型骨质疏松症中效果较好［2］。有关研究表明［3］，维生素D 缺乏与老年POP 发病存在密切关联，对POP 患者补充维生素D 有望进一步提高疗效。现将活性维生素D3 配合唑来膦酸用于老年POP 治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究纳入本院2017 年1 月至2018 年1 月收治的老年POP 患者106 例。纳入标准：①入选患者符合POP 诊断标准［4］；②年龄≥60 岁；③对骨化三醇和唑来膦酸无过敏史者；④肝肾功能正常；⑤患者知情且同意。排除标准：①伴血液疾病、免疫疾病、精神疾病；②近1 个月使用过激素和降钙素药物者；③合并恶性肿瘤或骨代谢疾病；④患者脊柱区或髋部畸形；⑤合并内分泌疾病。随机将患者分为两组，每组53 例，观察组：男28 例，女25 例，年龄61～82 岁，平均年龄（71.51±5.79）岁；病程3～11 年，平均病程（7.05±2.04）年。对照组：男29 例，女24 例，年龄60～80 岁，平均年龄（71.42±5.68）岁；病程3～12 年，平均病程（7.18±2.11）年，两组患者一般资料比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者入院后均调整生活方式，补充钙剂。对照组给予唑来膦酸注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司；批准文号：H20 113138；规格100 mL∶5 mg），4 mg/次，用0.9%氯化钠注射液100 mL 充分稀释后静脉滴注，静脉滴注时间≥15 min，1 次/年。观察组在对照组基础上加用骨化三醇胶丸（上海罗氏制药有限公司；批准文号：J20 100056；规格0.25 μg/粒），0.25 μg/次，2 次/d，口服后于第4 周、第3、第6 个月测定血钙和血肌酐浓度，之后每6 个月监测1 次，持续治疗12 个月。

1.3 疗效判定标准

参考《骨质疏松症防治指南》［5］中临床疗效评估标准，显效：治疗后骨密度和骨量较治疗前明显增加，临床症状完全消失；有效：治疗后骨密度和骨量较治疗前有所上升，但不显著，大部分临床症状消失；无效：治疗后骨密度和骨量较治疗前无改变，或病情加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 观察指标

①骨密度：于治疗前、治疗1 年时用美国Hologic 公司生产的Discovery-Wi 型双能X 线骨密度仪对患者腰椎L1～4、髋部、Wards 三角区骨密度（bone mineral density,BMD）予以测定。②基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13,MMP-13）、基质金属蛋白酶抑制剂-1 （tissue inhibitor of metalloprotease-1,TIMP-1）：于治疗前、治疗1 年时取早晨空腹肘静脉血3 mL，分离血清，将标本放置在-70℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA） 检测MMP-13 和TIMP-1。MMP-13 所用试剂盒由武汉博士德公司提供；TIMP-1 所用试剂盒由英国Amersham Pharmacia Biotech 公司提供。③不良反应：记录发热、流感样症状、胃肠道不适等不良反应。

1.5 统计学方法

研究数据纳入SPSS 24.0 统计学软件中。计数资料以百分率（%）表示，经χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，经t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为96.23%，与对照组的总有效率84.91%比较，差异有统计学意义（χ2=3.975,P=0.046），见表1。

表1 两组治疗总有效率比较 ［例（%）］

2.2 两组骨密度比较

两组治疗前腰椎L1～4、髋部、Wards 三角区BMD 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗1 年后上述指标与同期对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组MMP-13 和TIMP-1 比较

两组治疗前MMP-13 和TIMP-1 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗1 年后上述指标与同期对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后腰椎L1～4、髋部、Wards 三角区BMD 比较 （,g/cm2）

表2 两组治疗前后腰椎L1～4、髋部、Wards 三角区BMD 比较 （,g/cm2）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

表3 两组治疗前后MMP-12 和TIMP-1 比较 （，μg/L）

表3 两组治疗前后MMP-12 和TIMP-1 比较 （，μg/L）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率为9.43%，与对照组的不良反应发生率7.55%比较差异无统计学意义（χ2=0.121,P=0.727），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

POP 发病机制复杂，近几年随着我国老龄化程度加重，老年POP 发病率呈上升趋势［6］。POP患者可见腰背或周身酸痛、行走困难、负重疼痛加剧、活动受限等，若不尽早诊治，可严重影响生活质量，并增加骨折发生风险。

目前对于老年POP 治疗，尚无统一标准，调整患者生活方式和补充钙剂是治疗基础，同时可结 合 抗 骨 质 疏 松 药 物 。双 膦 酸 盐（bisphosphonates,BPs）是治疗骨质疏松一线药物，该药物通过抑制破骨细胞活性，使其凋亡，以起到抑制骨吸收作用，同时降低骨转换，打破骨质疏松负平衡骨代谢状态，增加骨量［7］。唑来膦酸是第三代BPs 化合物，对骨表面某些结构亲和力高，吸收后大量聚集在骨小梁表面，通过抑制甲羧戊酸代谢的关键酶和骨细胞对骨的破坏溶解，激活被抑制的成骨细胞，建立正向骨平衡，从而增加骨量［8-9］。孔瑞娜等［10］的研究对119 例女性骨质疏松患者采用唑来膦酸治疗，其结果提示无论在继发性还是原发性骨质疏松患者中，唑来膦酸均能改善其骨代谢标志物水平，降低骨吸收，提高BMD，且安全可靠。唑来膦酸是抑制骨吸收的有效药物，其双氮结构可最大限度与骨矿盐结合，延长药物作用周期，每年只需用药1 次即可，是目前唯一每年通过单次给药的BPs 药物。

有关研究表明［11］，维生素D 缺乏与骨质疏松发病有关，且老年人血清维生素D 水平普遍偏低。人体中所有器官均有维生素D 受体，维生素D 可促进胃肠道对钙的吸收，提高血钙浓度，促进骨骼矿化和成骨细胞成熟、增生、分化。中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会在POP 诊治指南中提出，维生素D 和钙是维持骨骼健康的基本营养补充剂，也是预防和治疗骨质疏松的基础［12］。陈小香等［13］对397 例50～97 岁住院人群进行分析，结果提示，老年人普遍存在维生素D 不足的现象，而骨质疏松患者维生素D 缺乏更明显。基于此，本研究在唑来膦酸治疗基础上配合活性维生素D 治疗，有望进一步提高疗效。骨化三醇是维生素D3 活性代谢产物，由肾脏前体25-羟基维生素D3 转化而成，通过调节钙结合和蛋白增强肠道和肾小管对钙的吸收，同时抑制甲状旁腺及其激素合成和释放，抑制破骨细胞活性，并减少其数目，减少尿钙和肠道钙流失［14］。骨化三醇通过诱导骨钙素产生，增强碱性磷酸酶活性，使胶原生成及胰岛细胞样子生长因子发挥自身作用，提高成骨细胞活性，促进骨形成，提高骨密度。本研究结果提示，观察组总有效率高达96.23%，明显高于对照组（P＜0.05）；且观察组治疗1 年腰椎L1～4、髋部、Wards 三角区BMD 骨密度均高于同期对照组（P＜0.05），提示活性维生素D3 配合唑来膦酸方案不仅可减少钙流失，抑制骨吸收，又能补充钙剂，从不同药理学机制发挥协同作用，提高骨密度，临床疗效满意。

MMP-13 作为MMP 家族中胶原酶成员之一，具有降解胶原活性，酶解胶原分子，并通过打开其螺旋结构，促进其他酶胶原降解，MMP-13 可降解透明软骨特征性胶原及二型胶原［15］。TIMP-1 作为人体重要生物活性因子，能直接作用于成熟破骨细胞，诱导酪氨酸激酶级联反应，调控MMP-13水平和估计值降解速度及数量［16］。甘宁等［17］研究认为，MMP-13 和TIMP-1 与骨质疏松患者骨密度和骨代谢存在明显相关性，骨质疏松越严重，MMP-13 水平越高，TIMP-1 水平越低。本研究结果提示，两组治疗1 年MMP-13 和TIMP-1 水平均明显改善，观察组比对照组改善更明显（P＜0.05），提示联合用药可改善患者MMP-13 和TIMP-1 水平作用，原因可能是活性维生素D3 有促胶原生成作用，可改善骨代谢水平，从而调控MMP-13 和TIMP-1 水平。

发热、流感样症状、胃肠不适是静脉滴注唑来膦酸常见不良反应，多数患者在用药后2～3 d 出现上述不良反应，高热患者可口服泰诺林，胃肠不适停药后随时间延长而消失，流感样症状患者对症处理后通常1～3 d 后明显缓解［18-20］。本研究结果提示两组不良反应发生率相当，提示联合用药安全性可靠。

综上所述，治疗老年POP 应用活性维生素D3配合唑来膦酸疗效确切，可提高骨密度，调节MMP-13 和TIMP-1 水平，安全可靠，值得推广。