同步放化疗治疗Ⅲ期不可切除老年非小细胞肺癌患者的预后因素分析

谭志巍，何弢，程双华，李月，贺再清

1.成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院病理科，四川成都610051；2.成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院胸外科，四川成都610051

流行病学调查数据表明肺癌诊断的中位年龄为70岁，有超50%的肺癌患者年龄在65 岁以上，超过30%的患者年龄在70 岁以上[1-2]。65 岁以上的肺癌患病人数还在增加[2]。随着年龄增长，肺癌患者麻醉时间和重症监护的风险也将加大，且可同时合并其他肿瘤。目前早期患者一般考虑手术[3]、放疗和辅助化疗，而局部晚期患者多考虑同步放化疗（concurrent chemoradiation therapy，CCRT），广泛转移的患者则为以化疗为主的综合治疗，如分子靶向治疗和生物免疫治疗等。部分Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）被认为不可手术，标准的治疗方案是胸部放疗与化疗同时进行。近年来，研究[4-6]表明同步放化疗的疗效和无进展生存期等方面优于序贯放化疗。老年患者由于器官功能受损和伴随多种疾病，化疗耐受性差。基于这个原因，通常认为这些患者不能够耐受以顺铂为基础的化疗。但是，目前对老年NSCLC 患者的最佳治疗方案仍无定论，老年患者局部晚期的治疗管理具有一定挑战性。研究[7]认为同步放化疗应是预期能耐受联合治疗毒性的老年患者的首选策略。本研究回顾分析2015年2月—2018年2月于成都医学院第二附属医院住院的150 例Ⅲ期NSCLC 患者的临床资料，分析老年Ⅲ期不可切除NSCLC 患者接受同步放化疗后患者的预后影响因素，旨在为老年NSCLC 患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年2月—2018年2月于成都医学院第二附属医院住院的150例Ⅲ期NSCLC患者的临床资料，年龄为70～86 岁，中位年龄为74岁，男性92 例，女性58 例。150 例Ⅲ期NSCLC 患者根据是否接受联合巩固化疗分为同步放化疗组和同步放化疗联合巩固化疗组。纳入标准：（1）年龄≥70岁；（2）经穿刺活检病理或细胞学确诊为非小细胞肺癌；（3）临床分期为Ⅲ期和不可手术；（4）卡氏功能状态评分（Karnofsky，KPS）评分≥70 分；（5）组织经RT-PCR 基因检测无EGFR、ALK、ROS1 和cMET等敏感基因突变。符合上述全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）无法耐受放化疗；（2）非Ⅲ期或连续3 个月体重减轻＞10%。具备上述任意1 个标准的患者不纳入本研究。

1.2 治疗 同步放化疗的化疗方案为NCCN推荐的紫杉醇/卡铂每周方案[8]，紫杉醇45 mg/m2（国药准字H20059378，海正辉瑞制药有限公司生产），卡铂AUC=5（批号WB2J1610025，齐鲁制药有限公司生产），第1 天给药，2～4 个化疗周期；患者第1 天同步接受靶区60-66Gy/2Gy/30-33 次3D-CRT 放射治疗。同步放化疗后的联合巩固化疗方案为2～4 个周期相同的化疗方案。

1.3 预后随访 统计患者肿瘤直径、分化程度、病理分型和肺功能包括第1 秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second，FEV1)、肺活量(Forced vitalcapacity，FVC)、FEV1/FVC 等。随访统计患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)、生存时间(overall survival，OS)、1年生存率等指标。随访截止至2020年1月31日，研究终点为首诊至死亡。第一年随访间隔为3 个月/次，次年开始随访间隔为6 个月/次。记录患者的无进展生存期和生存时间。

1.4 统计学分析 采用SPSS18.0 统计软件进行数据分析。计数资料以例数和百分率表示，采用2检验；采用Kaplan-Meier 分析生存曲线，通过双侧Log-rank 分析曲线间的差异。采用单变量和多变量COX 比例风险回归模型评估死亡风险并进行亚组分析。所有统计检验均为双侧检验。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存曲线分析 根据有无联合巩固化疗分组，接受联合巩固化疗有56 例，未接受联合巩固化疗有94 例。患者生存曲线经Log-rank检验结果显示，老年NSCLC患者无论是否接受联合巩固化疗，均无显著提高患者的无进展生存期和生存时间。见图1。

图1 生存曲线（Log-rank 检验＞0.05）

2.2 患者临床特征与无进展生存期和生存时间关系 随访中位时间为18 个月（12 个月～35 个月），死亡109例（72.7%），失随访3 例，随访率达98%。全组1年生存率为78.0%，中位生存时间为14 个月，49 例（32.7%）患者复发。全组患者一般临床特征与无进展生存期、生存时间。男性、吸烟、腺癌、肿瘤直径＞3 cm、有胸膜侵犯的老年NSCLC 患者复发率更高，生存期明显缩短。见表1。

2.3 单因素分析 单因素分析无进展生存期、总生存时间的预后因素，结果见表2所示。性别（男性）、吸烟、病理分型为腺癌、肿瘤直径＞3cm 以及有胸膜侵犯等因素可影响患者的预后，其他因素对无进展生存期、总生存时间均无明显影响。

2.4 多因素分析 对单因素分析中的有关预测风险因素进行多因素分析，结果表明，性别（男性）、吸烟、病理分型为腺癌、肿瘤直径＞3cm 和有胸膜侵犯是无进展生存期和总生存时间的独立预后因子。见表3。

表1 患者一般临床特征与无进展生存期和生存时间关系

表2 单因素回归分析

表3 多因素回归分析

3 讨论

PACIFIC 试验的结果使得局部晚期NSCLC 的治疗前景在过去两年中发生了巨大变化，该试验显示在同步放化疗后增加1年PD-L1 抗体治疗可显著提高生存率。这是对不能切除的局部-区域晚期NSCLC 的一种新的治疗标准，也是首次证明免疫治疗可以提高早期NSCLC 存活率的试验[9]。由于老年患者的预期寿命有限，临床上很难确定是否值得对其进行巩固化疗。目前描述老年患者CRT 结果的研究数据很少，且代表性欠缺。研究[10]表明，接受CCRT 治疗的患者与接受单一模式治疗的患者相比，总体生存率得到了明显改善。本研究针对年龄≥70 岁不可切除Ⅲ期NSCLC患者，对患者预后的相关预测因素进行分析。有研究[11]显示，性别是影响NSCLC 切除术后辅助化疗预后的最重要因素。肺癌患者的慢性病患病率尤其高，因为吸烟是一个共同的主要危险因素，数据显示在50%～70%的患者中可观察到慢性阻塞性肺病[12]。本研究中观察到吸烟、性别为男性是年龄≥70 岁不可切除NSCLC 患者的独立预后危险因素，与该领域既往研究结果一致。

肺癌与年龄和吸烟有关，而年龄和吸烟与合并的慢性疾病密切相关。肺癌患者常见合并其他疾病，对生存有一定影响。已有几项研究探讨了合并疾病对NSCLC 死亡率的影响，也有文献报道了不同的结果[13-14]。研究[15]提示慢性阻塞性肺病，尤其是以肺气肿为主的表型，仅是鳞状细胞癌的独立预后危险因素。还有研究[16]未发现合并疾病与肺癌患者OS 的有关联。目前还不清楚数据不一致的原因是由于合并疾病或是其他因素。本研究未发现合并疾病与年龄≥70 岁不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的不良预后有关，但与病理分型为腺癌和肿瘤直径＞3cm 有关。

肺切除的肺癌患者预后因素研究[17-18]表明胸膜表面侵犯的存在与预后不良有关，也有研究[19-20]结果显示胸膜侵犯的范围可能不会影响手术切除的非小细胞肺癌患者的生存结局，胸膜侵犯并不是复发的重要危险因素。而本研究显示，与无胸膜侵犯的年龄≥70 岁不可切除Ⅲ期NSCLC 患者相比，胸膜侵犯的患者无进展生存期、生存时间明显缩短，胸膜侵犯是年龄≥70岁不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的独立预后因子。

大多数肺癌患者进展快、预后差，5年总体生存率(OS) 较低，在15%～25%[21]。研究[22]发现，通过比较CCRT 与最佳支持治疗后的巩固化疗，发现中位OS 并无差异。对于Ⅲ期NSCLC 患者，2 个Gy 分量74 Gy 联合化疗并不优于60 Gy 联合化疗，还有可能存在潜在的危害；重度食管炎在接受高剂量放化疗的患者中比接受标准剂量治疗的患者更常见[23-24]。在本回顾性观察研究中采用了60 Gy 放疗，证明了联合巩固化疗不是年龄≥70 岁的III 期NSCLC 患者接受同步放化疗治疗的独立预后因素，同步放化疗联合巩固化疗并不能提高患者的无进展生存期和总生存时间。由于存在化疗相关毒性的风险，本研究认为可不对老年NSCLC 患者进行联合巩固化疗。

综上所述，性别（男性）、吸烟、病理分型为腺癌、肿瘤直径＞3 cm 和有胸膜侵犯是老年NSCLC 患者无进展生存期和总生存时间的独立预后影响因素。然而本研究仍存在一定缺点，如样本数有限、随访时间较短，未能获得3年生存率、5年生存率等的数据，今后要改进试验，深入研究，为治疗老年NSCLC 提供依据。