吉非替尼治疗老年表皮生长因子受体突变阳性肺腺癌恶性胸腔积液患者的临床观察

钟杉，夏元旦，沈美珠，徐丽，曹睿杰，周璇，王传翠，周敏

1.上海市第六人民医院金山分院呼吸内科，上海201599；2.上海市金山区众仁老年护理医院内科，上海201501

肺癌是恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）最常见的病因，约占恶性胸腔积液的1/3[1]。由于人口的老龄化，随着年龄增长肺癌死亡率增加的特点在老年肺癌中愈加明显，其中MPE 为重要原因之一[2]。虽然目前治疗MPE 的方法很多，但没有一种是完全有效的，尤其是化疗在老年患者中的使用受到诸多限制，因此临床常见到放弃治疗的老年患者。目前适用于老年患者的有效、不良反应小的治疗手段在临床上仍在积极探索中。因此我们收集了20 例表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）阳性肺腺癌伴恶性胸腔积液老年患者，给与吉非替尼单药治疗，取得一定疗效，且不良反应极少，具有一定的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月1日—2019年12月31日于上海市第六人民医院金山分院呼吸科住院老年肺腺癌伴恶性胸腔积液老年患者48 例。纳入标准：经胸部X 线、B 超等证实有大量胸腔积液；胸水脱落细胞病理诊断为肺腺癌；健康状况Karnofsky 功能状态(Karnofsky performance status，KPS) 评分＞50 分[3]；集胸腔积液400～500mL 送检EGFR 基因突变检测，突变阳性者为观察组，阴性者为对照组。排除标准：有严重肝、肾功能障碍或心血管疾病，呈极度衰竭状态，伴有精神意识障碍。观察组男性8 例，女性12 例；年龄为68～84 岁，平均年龄为（75.6±8.5）岁，治疗前KPS 评分55 分；对照组男性11 例，女性17 例，年龄为66～83 岁，平均年龄为（74.4±7.6）岁，治疗前KPS 评分53.21 分；2 组间性别、年龄及KPS 评分比较差异无统计学意义（＞0.05）。该研究得到上海市第六人民医院金山分院医学伦理委员会的批准，纳入研究的患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者经B 超定位采用胸腔穿刺置管引流，观察组引流胸腔积液后给与吉非替尼（J20070047，阿斯利康制药有限公司）口服，每次250mg，1 次/d。对照组引流胸腔积液后给予患者1 个疗程的顺铂胸腔内治疗：顺铂（H20023460，齐鲁制药有限公司）40 mg 加入40 mL 生理盐水中，通过引流管胸腔内一次性注入，72 h 后再次同剂量注入1 次，共2 次。

1.2.2 观察指标与方法 观察2 组患者治疗前及治疗开始后1、2 及3 个月的指标，评定近期疗效及不良反应，包括胸腔积液控制情况，Karnofsky 卡式功能状态(KPS) 评分[3-4]，血清肺腺癌相关标志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（CA125）水平及血常规、肝肾功能指标；统计无进展生存期(progression free survival，PFS) 和总生存期(overall survival，OS)。胸腔积液参照影像学判断及按照RECIST1.1 评估标准[5-6]：完全缓解（CR）：经治疗后胸腔积液完全吸收，持续4 周以上，且肿瘤标志物恢复正常水平；非完全缓解/非疾病进展（SD）：胸腔积液持续存在和或肿瘤标志物水平持续高于正常；疾病进展（PD）：胸腔积液量明确增加，再次出现胸闷、呼吸困难等相关症状。总有效率=（CR 例数+SD例数）/总例数×100%。

1.3 统计学分析 运用SPSS20.1 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 检验；计数资料采用例数和百分率表示，采用检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者近期疗效的比较 观察组患者的胸腔积液在各时间点都有不同程度的吸收，而对照组吸收不明显，观察组和对照组总有效率分别为90.00% 和28.57%，组间比较差异有统计学意义。观察组KPS 评分在治疗后提高，而对照组在各时间点变化不明显，各时间点组间比较差异有统计学意义（＜0.05）。见表1。

2.2 2 组治疗前后CEA 和CA125 水平比较 2 组治疗前血清CEA 和CA125 水平差异均无统计学意义（＞0.05），治疗后观察组CEA 和CA125 水平逐渐下降，对照组变化差异均无统计学意义（＞0.05），治疗3 个月时2 组CEA 和CA125 水平差异有统计学意义（＜0.05）。见表2。

2.3 2 组生存时间的比较 观察组患者的OS 为20.0～24.0 个月，中位OS 为21.95 个月；对照组患者的OS 为5.4～10.7 个月，中位OS 为8.20 个月；组间比较差异有统计学意义（＜0.05）。观察组患者的PFS为14.2～19.2 个月，中位PFS 为16.75 个月；对照组患者的PFS 为2.6～5.6 个月，中位PFS 为4.25 个月；组间比较差异有统计学意义（＜0.05）。见图1。

表1 2 组患者KPS 评分的比较（±s，分）

表1 2 组患者KPS 评分的比较（±s，分）

组别 治疗前KPS 治疗后1 个月KPS 治疗后2 个月KPS 治疗后3 个月KPS观察组（ =20）对照组（ =28）images/BZ_63_257_3047_279_3071.png55.00±5.13 53.21±6.12 1.06＞0.05 62.50±6.39 55.36±8.81 3.09＜0.05 71.00±7.18 56.07±9.17 6.07＜0.05 76.50±8.75 53.21±7.72 9.74＜0.05

2.4 2 组治疗过程中的不良反应比较2 组在治疗过程中都出现了不良反应，对照组出现的不良反应以消化道反应、血细胞下降、发热、胸痛为主要表现，发生率分别为71.43%、64.29%、53.57%及50.00%，其中消化道反应主要为恶心及食欲下降。观察组14 例出现药物性皮炎（其中2 例呈现化脓性皮疹），发生率70.00%；其次为消化道症状，主要表现为腹泻及食欲下降，发生率为40.00%；5 例出现肝功能损害，发生率25.00%，表现为转氨酶轻度升高；其中1 例患者因肝功能异常停药2 周，1 例因毛囊炎反复间断服药2 周，其他患者在不良反应可耐受或在保肝、局部皮肤治疗的情况下坚持服药。

3 讨论

随着社会的老龄化，肺癌已成为我国老年人发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[7-8]，肺癌也是引起恶性胸腔积液最常见的原发肿瘤[9]。根据肺癌TNM 分期[4]，恶性胸腔积液在M 分期中为M1a，是晚期肺癌的主要表现之一。而在老年患者中，恶性胸腔积液比例高于良性胸腔积液[10]，且患者呈顽固性反复大量胸腔积液，控制胸腔积液是更多老年患者减轻症状、有效改善生活质量的迫切需要。但到目前为止，对于恶性胸腔积液的治疗方法缺乏统一的标准，常用的方法包括穿刺排液、肋间置管引流及胸膜固定术、经胸腔镜治疗等，但迄今为止，且存在疗效的高度不确定性[11]。肺癌伴发恶行胸腔积液失去了肿瘤的手术机会，全身化疗是控制胸腔积液的常用方法，临床证实有一定疗效[12]。但由于老年恶性胸腔积液患者KPS 评分低，不良反应耐受差，常不能行全身化疗，临床上多选择胸腔积液引流后胸腔局部治疗。临床上胸膜腔内化疗常选用顺铂，临床研究表明胸腔内注射顺，但仍有恶心、呕吐、发热、胸痛、骨髓抑制致白细胞减少等副作用及需要反复的胸腔穿刺而不易被老年患者所接受，且反复肋间引流存在肿瘤播散的风险[13]。随着肺癌靶向药物在临床应用，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI) 吉非替尼显示出其高效性[14]，因其副作用小更适合应用于老年非小细胞肺癌患者中[15]。本研究给与经胸水脱落细胞证实为肺腺癌且EGFR基因突变阳性20 例老年患者服用吉非替尼，28 例突变阴性者胸腔内顺铂治疗，在治疗后1 个月吉非替尼即显示出疗效，患者胸腔积液有不同程度吸收，KPS 评分提高；至3 个月时肺腺癌标志物CEA 及CA125 较对照组明显下降，3 个月内治疗有效率明显高于对照组；观察组患者的中位OS 及FS 均明显长于对照组。服用吉非替尼期间患者出现的明显的副作用是药物性皮炎，重者呈化脓性，但在口服抗过敏药物加皮肤局部药物后皮疹能够控制；出现的消化道症状及肝酶的升高也较轻微，经保肝、对症治疗能减轻，基本没有影响患者治疗。因此，对于合并恶性胸腔积液的老年肺腺癌患者，一经确诊即行EGFR 基因突变检测，对于阳性者及时应用吉非替尼一线治疗可较快减轻症状、获得较好疗效、提高生存质量及延长生存期，使患者获益；且吉非替尼价格低，可普遍应用于经济条件相对较差的有适应症的老年患者，值得临床推广。本研究的不足是标本量较少，对恶性胸腔积液的再发未做分析，今后需要在增加病例数的同时进一步深入研究。

表2 2 组肺癌标志物水平的比较（±s）

表2 2 组肺癌标志物水平的比较（±s）

组别CEA（ng/mL）治疗前 治疗后1 个月治疗后2 个月治疗后3 个月CA125（u[d1]/mL）治疗前 治疗后1 个月治疗后2 个月治疗后3 个月观察组（ =20）对照组（ =28）15.81±10.12 11.74±7.85 1.57＞0.05 13.30±7.34 10.05±7.79 1.46＞0.05 10.99±5.56 9.97±7.56 0.51＞0.05 6.18±1.57 9.22±5.80 2.64＜0.05 27.15±10.69 24.79±6.84 0.93＞0.05 25.23±9.41 25.85±7.40 0.25＞0.05 23.60±8.50 26.34±7.38 1.19＞0.05 21.77±7.27 27.67±7.91 2.64＜0.05

图1 2 组OS 和PFS 生存分析