高血压合并心功能不全对患者CyP、GDF-15、IL-18水平影响研究

刘晓雨 贾国伟 孙荣国 赵明 张巍

高血压是临床上十分常见的心血管系统疾病，该病呈慢性进展，随着疾病加重可导致心脏功能和结构的改变，导致左心室肥厚、动脉粥样硬化及心力衰竭等。研究表明[1]，随着高血压患者年龄增加、血压升高及病情进展，导致心力衰竭的风险明显上升，严重危害了患者的生存质量。高血压导致心功能不全的机制复杂，与细胞因子活化、神经内分泌激活及氧化应激反应等多种因素有关。环孢素A 结合蛋白（又称亲环素，cylophilin，CyP）在介导细胞免疫抑制、调节蛋白质运输、诱导炎性细胞聚集等方面具有重要作用[2]。CyP 参与了血管损伤等生理病理过程，促进了动脉粥样硬化的发生[3]。生长分化因子-15（Growth differentiation factor 15，GDF-15）属于应激反应蛋白，在心脏压负荷过重、缺血再灌注损伤等病理状态下在心肌细胞中表现为高表达[4]。白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）是重要的促炎性因子，其与心血管疾病的发生发展密切相关。因此，本研究就高血压合并心功能不全对患者CyP、GDF-15、IL-18水平的影响进行了研究，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年12月至2019年12月收治的原发性高血压患者90例。依照患者伴心功能不全程度分为高血压无心功能不全组（A组，n=36）、高血压伴轻度心功能不全组（B组，心功能Ⅰ、Ⅱ级，n=32），高血压伴中重度心功能不全组（C组，心功能为Ⅲ、Ⅳ级，n=22），其中A组男21例，女15例，年龄39～77岁，平均（62.3±3.7）岁；B组男18例，女14例，年龄42～79岁，平均（61.3±3.5）岁；C组男13例，女9例，年龄44～76岁，平均（62.4±3.3）岁。另选择同期于我院进行体检的健康志愿者30例作为对照组，男16例，女14例，年龄36～79岁，平均（60.5±3.8）岁。

纳入标准：①均符合原发性高血压（2～3级）的诊断标准[5]，静息状态下不同日测量3次舒张压≥90 mmHg 或收缩压≥140 mmHg；②所有患者均对本研究内容知情同意并签署知情同意书；③均临床资料完整，能够配合完成此研究。排除标准：①继发性高血压患者；②合并缺血性心脏病、心包积液、心肌梗死等心脏病患者；③合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、急慢性感染及血液系统疾病患者。高血压性心功能不全符合《内科学》的相关诊断标准[6]，并依据NYHA分级标准评估心功能分级[7]。4组研究对象在性别、年龄上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 心脏超声检测心功能

所有患者采用ViViD3型彩色多普勒超声（美国GE公司）测定左室舒张末期内径（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末期内径（Left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左房内径（Left atrial inner diameter，LAD）、室间隔厚度（Interventricular septal thickness，IVS）及左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。均采用美国超声心动图学会推荐测定方法，探头频率1.5～2.5 MHz，所有患者测定均由同一专业医师操作完成。

1.2.2 血清因子测定

所有研究对象均于清晨空腹抽取5 mL 静脉血，3 000 r/min 离心10 min 分离血清，-20℃保存待测。采用酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测各组血清肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、总抗氧化能力（Total antioxidant capacity，T-AOC）、B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、IL-6、CyP-A、CyP-B、GDF-15、IL-18水平，采用CB-372型全自动酶标仪（TRACE公司）测定，室温490 nm 处读取OD值，通过标准曲线计算各血清细胞因子浓度，试剂盒购自上海生工生物公司。严格依照试剂盒及仪器说明书执行各项操作。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；Spearman 检验分析CyP、GDF-15、IL-18 与高血压合并心功能不全患者LVEF 的相关性。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 4组心功能检测结果比较

4组间LVEDD、LVESD、LAD、IVS 水平比较：对照组＜A组＜B组＜C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；LVEF（%）水平比较：C组＜B组＜A组＜对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 4组心功能检测结果比较（±ss）Table1 Comparison of cardiac function test results in the 4 groups（±ss）

表1 4组心功能检测结果比较（±ss）Table1 Comparison of cardiac function test results in the 4 groups（±ss）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与A组比较，bP＜0.05；与B组比较，cP＜0.05。

组别对照组A组B组C组F值P值n 30 36 32 22 LVEDD（mm）45.2±4.9 45.8±5.6 51.3±6.9ab 55.8±6.4abc 6.769 0.000 LVESD（mm）22.2±2.9 23.0±2.4 29.3±3.4ab 38.3±4.3abc。15.208 0.000 LAD（mm）27.7±3.5 27.1±3.3 32.5±5.0ab 36.8±4.6abc 8.107 0.000 IVS（mm）8.8±1.9 9.1±1.6 10.2±1.4ab 11.4±1.6abc 56.036 0.000 LVEF（%）55.8±5.1 54.3±5.7 48.6±4.4ab 38.2±5.2abc 12.194 0.000

2.2 4组炎症及氧化应激因子水平比较

4组间TNF-α、、IL-6、IL-1β、BNP 水平比较：对照组＜A组＜B组＜C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；T-AOC 水平比较：C组＜B组＜A组＜对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 4组炎症及氧化应激因子水平比较（±s）Table2 Comparison of inflammation and oxidative stress factor levels in the 4 groups（±s）

表2 4组炎症及氧化应激因子水平比较（±s）Table2 Comparison of inflammation and oxidative stress factor levels in the 4 groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与A组比较，bP＜0.05；与B组比较，cP＜0.05。

组别对照组A组B组C组F值P值n 30 36 32 22 TNF-α（ng/L）2.2±0.6 4.6±1.2a 5.8±2.8ab 11.7±4.4abc 10.059 0.000 IL-6（pg/mL）61.9±14.4 80.8±25.9a 94.7±26.3ab 109.6±28.0abc 7.313 0.000 IL-1β（ng/L）497.6±87.2 602.4±91.1a 790.3±89.6ab 829.7±93.2abc 13.180 0.000 BNP（pg/mL）53.6±6.1 92.4±8.3a 136.4±10.2ab 310.8±16.6abc 39.322 0.000 T-AOC（IU/L）21.9±5.6 17.0±4.8a 11.5±4.5ab 7.4±1.3abc 13.688 0.000

2.3 4组CyP、GDF-15、IL-18水平比较

4组间CyP-A、CyP-B、GDF-15 水平比较：对照组＜A组＜B组＜C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；IL-18水平比较：C组＜B组＜A组＜对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 4组CyP、GDF-15、IL-18水平比较（±ss）Table3 Comparison of CyP，GDF-15，and IL-18 levels in the 4 groups（±ss）

表3 4组CyP、GDF-15、IL-18水平比较（±ss）Table3 Comparison of CyP，GDF-15，and IL-18 levels in the 4 groups（±ss）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与A组比较，bP＜0.05；与B组比较，cP＜0.05。

组别对照组A组B组C组F值P值n 30 36 32 22 CyP-A（ng/L）7.5±1.2 9.9±2.4a 11.8±2.6ab 13.8±3.0abc 8.775 0.000 CyP-B（ng/L）135.3±9.3 168.7±11.1a 189.5±12.8ab 201.2±12.4abc 10.210 0.000 GDF-15（ng/L）223.6±13.5 310.1±15.2a 377.6±21.8ab 572.8±25.6abc 16.892 0.000 IL-18（pg/mL）215.3±15.4 303.5±16.7a 399.8±20.4ab 642.3±27.7abc 18.300 0.000

3 讨论

高血压可导致患者左心室负荷过大，心肌细胞受到肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）过度激活的影响，导致相关蛋白合成明显增加，引发间质胶原增加及心肌细胞肥大，从而导致心脏收缩期和舒张末压张力上升，心排血量降低，左心室功能受损[8]。在高血压疾病进展中，炎性反应发挥重要作用[10]。TNF-α、IL-6、IL-1β 等均可由单核巨噬细胞产生，这些细胞因子异常激增可导致机体一系列的炎性反应及病理改变。研究表明[9]，炎性因子可导致心肌细胞，血管平滑肌细胞及血管内皮细胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性及表达增加，局部NO 增多，NO 介导并降低儿茶酚胺的正性肌力作用，从而导致心肌细胞凋亡，促进心室重构。BNP 为心源性神经激素，其血清水平高低与心室壁张力、心室负荷存在密切关系，BNP是判断左心室收缩功能不全的敏感指标。T-AOC反应了机体总抗氧化能力，其反映了局部炎症因子水平及氧化应激水平。本研究中结果证实，炎症细胞因子过度激活促进了高血压患者心功能障碍的发生发展。

CyP-A、CyP-B 为CyP家族中较为重要的两种，研究表明CyP-A、CyP-B 与机体细胞炎性因子及血管细胞因子存在密切关联[10]。机体存在血管受损及氧化应激状态时，可导致CyP-A、CyP-B 水平升高。CyP-A、CyP-B 升高进一步促进炎性因子聚集于病发部位，引发机体抗氧化能力降低，促进内皮细胞增殖并导致TNF-α、IL-6、IL-1β 等指标异常[11]。研究显示[12]，在心肌缺血、心肌压力负荷过大及炎症反应等情况下，心脏及血清中GDF-15 浓度迅速升高。GDF-15 可抑制细胞凋亡和心肌重塑，是心血管重要的保护因子。但研究还发现[13]，GDF-15 在抗心肌细胞肥大的同时，也可促进心肌成纤维细胞增殖及胶原沉积。IL-18 可与其受体结合在机体免疫调节、抗感染、抗肿瘤等过程中发挥重要作用。研究指出[14]，IL-18 可促进血管平滑肌细胞增殖、迁徙，引发血管重塑，促进高血压及其并发症的进展。近年来研究表明[15]，IL-18 与心血管疾病发生发展相关。

本研究中结果提示CyP-A、CyP-B、GDF-15、IL-18 对于反应高血压合并心功能不全患者疾病程度具有明显价值。高血压合并心功能不全患者心血管不良事件的发生风险明显增大，患者发生心力衰竭导致的猝死率是正常人群的5倍[16]。通过相关指标检测可提供高血压患者心功能状态诊断的准确性和全面性，为患者的预防、危险分层和预后评估提供重要依据。

综上所述，高血压合并心功能不全患者机体炎症因子、CyP、GDF-15、IL-18水平明显升高，并与心功能障碍程度存在明显关系，临床上应注意观测CyP、GDF-15、IL-18水平变化，以预防和降低高血压患者心功能损伤的发生。