第四脑室卵黄囊瘤1例报告并文献复习

杜赛，关俊宏，李悦

卵黄囊瘤(yolk sac tumor，YST)又称为内胚窦瘤，是一种罕见的高度恶性生殖源性肿瘤，好发于性腺(睾丸、卵巢)，性腺外少见，很少发生于颅内。颅内原发的卵黄囊瘤为非生殖细胞生殖细胞瘤(nongerminomatous germ cell tumors，NGGCTs)的一种，通常发生于松果体和鞍上区域，少见于基底节区和丘脑区，而发生于第四脑室者极为罕见[1-6]。本研究对中国医科大学附属盛京医院神经外科2018年10月收治的1例第四脑室原发性卵黄囊瘤患儿的临床资料进行分析；并结合文献复习，探讨颅内卵黄囊瘤的临床特点、影像学特征及治疗方法。

1 临床资料

1.1 临床表现 患儿，男，3岁，因“间断呕吐11 d，咳嗽3 d，发作性抽搐5 h”于2018年10月入院。查体：镇静睡眠，生命体征平稳，鼻扇及三凹征阴性，咽部略充血；双肺听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿罗音；心音有力、律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部平软，肝脾肋下未触及；双侧瞳孔等大正圆(直径约3.0 mm)，对光反射灵敏；颈强(±)，无抵抗；Kernig征阴性，Brudzinski征阴性，双侧Babinski征阴性。既往体健，无特殊病史；无家族遗传史。入院前庭功能检测示：左耳前庭功能低下，右耳前庭功能明显低下。头部MRI检查示：第4脑室扩大，其内可见混杂长T1长T2信号影，边界欠清，大小约为2.9 cm×2.8 cm×4.1 cm，FLAIR呈稍高信号；增强扫描病变呈明显不均匀强化；影像诊断：室管膜瘤？(图1)。术前诊断：第四脑室占位病变，室管膜细胞瘤？髓母细胞瘤？

1.2 手术方法 患儿完善相关检查后，于2018年11月1日在全麻下行枕下入路第四脑室占位病变切除术。具体手术操作过程如下：患儿取俯卧位，头托固定，标记后正中头皮切口(枕外隆突上至颈3棘突)，常规消毒铺单。圆刀切皮、皮下，严格沿中线逐层深入切开肌肉，并向两侧游离，暴露出两侧枕鳞、部分环椎椎板后弓；在双侧枕鳞部近横窦处颅钻钻孔各一枚，铣刀配合咬骨钳扩大骨窗(约5 cm×4 cm)。硬膜张力略高，成“Y”形剪开硬膜，下方到达枕骨大孔，可见小脑饱满略膨出。移入显微镜，电凝切开小脑蚓部，逐步向深部探查；见肿瘤基底位于小脑蚓部，充满第四脑室，约 3 cm×3 cm×4 cm大小，色淡红，供血丰富，质地较软。仔细分离肿瘤周边，四周逐渐深入，逐渐分块完整切除肿瘤；见中脑导水管四脑室之开口间断有脑脊液流出。反复冲洗术腔，严密止血，严密缝合硬脑膜，四周永久悬吊。分层缝合肌肉、皮下和头皮，无菌敷料加压包扎。见图2。

1.3 病理学检查 (1)大体观察：肿瘤色粉白、质软，似有粘液；(2)显微镜观察：肿瘤细胞排列呈窦状腔隙样、网状，核分裂易见(图3)；(3)免疫组化：甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)(+)，CD117(+)，Oct4(-)，PLAP(局灶+)，CD30(-)，CK(+)，CD34(+)，Vimentin(间质+)，NSE(-)，GFAP(-)，Olig-2(-)，S-100(-)，NeuN(-)，EMA(-)，Ki-67(约90%+)。诊断：(第四脑室)卵黄囊瘤。

1.4 治疗效果 术后2周复查头部MRI增强扫描示，第四脑室内的占位病变完全切除，未见残留；左侧小脑及第四脑室呈术后改变(图4)。复查血清AFP为3.98 ng/mL。术后2周患儿恢复良好出院。出院后电话随访1个月，患儿身体状态良好，无明显不适。目前患儿已转入肿瘤科进一步接受放化疗治疗。

2 讨 论

卵黄囊瘤亦称为内胚窦瘤；由于肿瘤的结构类似于大鼠胎盘的内胚窦，1959年Telium首先提出并将其命名为内胚窦瘤。卵黄囊瘤好发于儿童和青少年，中位年龄为16岁，85%～90%发生于性腺内，10%～15%发生于性腺外[6-7]。颅内原发的纯卵黄囊瘤非常罕见，约占颅内NGGCTs的2%，多位于松果体和鞍上区域，偶尔发生于基底节区、丘脑区及后颅窝等部位。因卵黄囊瘤生长迅速，易发生转移或播散，患者的预后很差[2-3,8]。

2.1 病因与发病机制 目前多数学者认为，原发于颅内的卵黄囊瘤来源于错误游走的原始生殖细胞，在胚胎发育到第3～4周的时候，从卵黄囊向生殖嵴移行过程中有些原始生殖细胞停留；并在某种刺激作用下显示出生长和分化能力。这些细胞向体腔组织或滋养叶细胞分化，发展成为肿瘤的主要成分。肿瘤的疏松网状组织相当于胚外中胚层的网状胶质，上皮囊腔相当于卵黄囊，血管套与内胚窦结构相似[5,9-12]。另一种理论认为，多能胚胎细胞的错位进入外侧中胚层，异常聚集在大脑不同部位，导致卵黄囊瘤的发生[11-12]。Lee 等认为，大脑中的内源性神经干细胞可诱导分化发展成为卵黄囊瘤[9,13]。Terashima等研究发现，CCND2(12p13)和RB1(13q14)基因的突变，以及PRDM14(8q13)基因的获得也与卵黄囊瘤的发生有关[10]。

2.2 临床表现 颅内卵黄囊瘤的临床表现与肿瘤的大小和部位有关。(1)松果体区肿瘤常压迫和阻塞中脑导水管，而表现为颅内压增高及嗜睡、视力视野异常、癫痫和共济失调。约有 50%患者的肿瘤可压迫、侵犯四叠体而产生特征性的Parinaud综合征，主要表现为双目上视、会聚功能障碍等；(2)鞍区肿瘤常侵犯视交叉、视神经，引起视觉缺失、视力下降甚至失明等，还可破坏下丘脑-垂体轴，引起性早熟、性征发育迟缓、尿崩症和垂体功能衰竭[5,9,11-12]。本例患儿的肿瘤位于第四脑室，主要表现为反复呕吐的颅高压症状，以及前庭功能损害和抽搐发作。

2.3 影像学特点 (1)头颅CT：呈低或混杂密度，形态不规则的病变[5,7]。(2)头颅MRI：多呈边界清楚，在T1WI上为等或低信号，T2WI为不均匀高信号的病变，瘤较大时可伴有囊变和坏死；在DWI上多表现为促进扩散，有较高的表观扩散系数；增强扫描可见明显强化，多为不均匀强化[5,14-15]。本例患儿的头颅MRI表现为，第四脑室内混杂长T1长T2信号、边界欠清的病变，增强扫描有明显不均匀强化；与卵黄囊瘤的MRI表现相符合。

2.4 病理学及免疫组化特点

2.4.1 病理学表现 卵黄囊瘤由象卵黄囊内胚层的原始上皮细胞组成。肿瘤标本大体观察，可见果冻样黏液物质。显微镜镜下细胞空亮，病理性核分裂多见。典型的形态结构称为Schiller-Duval体，由单层立方或柱状肿瘤细胞组成，环绕毛细血管、薄壁血窦或小静脉血管形成，类似于肾小球样结构[5-6,12]。此外，肿瘤的常见结构还包括，由疏松网状结构或窦状样腔隙、腺泡-腺管样结构、嗜酸性透明小体及基膜样物质形成的实性团巢样结构等[16-17]。本例患儿的手术切除组织标本大体观察示，肿瘤呈粉白色、质软，可见粘液；显微镜下观察示，肿瘤细胞排列呈窦状腔隙样、网状，核分裂多见；与上述卵黄囊瘤的病理表现相符。

2.4.2 免疫组化特点 免疫组化染色显示，卵黄囊瘤肿瘤细胞的AFP、CK、PLAP、SALL4、C-kit、膜性硫酸乙酰肝素糖蛋白(Glypican3)表达阳性，CD117部分阳性，OCT3/4、CD30、β-HCG表达阴性。伴有腺样分化区域的肿瘤细胞的癌胚抗原(CEA)、CK-Pan、CK7、EMA表达阳性[16,18-19]。Rougemont等研究发现，HNF1β在卵黄囊瘤中显著表达，其敏感性为100%，特异性为80%[20]。Xiao等也提出了一个新的诊断卵黄囊瘤的敏感性标记物ZBTB16，其敏感性为100%，特异性为66%[21]。此外，卵黄囊瘤患者血清和脑脊液中的AFP浓度往往明显升高，儿童正常血清AFP浓度为1～10 ng/mL，而在患卵黄囊瘤后其可达>1 000 ng/mL[1,5-6]。本例患儿的肿瘤标本免疫组化染色显示，AFP(+)，CD117(+)，CK(+)，CD34(+)，CD30(-)；符合卵黄囊瘤的免疫组化特点。本例患儿术前未检测血清AFP，术后检测血清AFP浓度正常(3.98 ng/mL)。

2.5 鉴别诊断 颅内卵黄囊瘤应与以下疾病相鉴别:(1)胚胎性癌，肿瘤细胞较大，细胞核多形性明显，核仁突出，免疫组织化学染色显示CD30阳性、AFP、CK-Pan阴性，可与卵黄囊瘤相鉴别；(2)生殖细胞瘤：瘤细胞体积大、形态较一致、边界清楚，核染色质颗粒较粗，核膜、核仁明显，瘤细胞呈片状排列，间质有较多淋巴细胞浸润，免疫组化显示PLAP表达阳性；(3)脉络丛乳头状肿瘤：多发生于侧脑室，第三、四脑室也有报道。肉眼观察为红褐色易碎的球形团块，光镜下见分支的纤维血管为轴心的乳头状排列，表面被覆单层立方或柱状上皮，上皮细胞可有异型，免疫组化S100蛋白(+)、AFP(-)；(4)颅内转移性腺瘤：多发于成年人，光镜下呈典型的癌性腺管和癌巢，缺乏卵黄囊瘤的特殊结构，血清AFP浓度正常[16-17]。

2.6 治疗与预后 颅内卵黄囊瘤为NGGCTs的一种，恶性程度高，预后差。目前推荐的一线治疗方法为手术完整切除肿瘤，术后辅助以放化疗[4-5,9-10]。目前常用的化疗方案多以铂类为基础，如博莱霉素、依托泊苷和顺铂(BEP方案)，顺铂、博来霉素和长春新碱(PBV方案)，依托泊苷、卡铂、博来霉素(JEB方案)等[1，22]。放射治疗推荐使用的剂量为30～36 Gy，对肿瘤床扩大放射剂量为54～60 Gy；对伴有脊髓转移的患者可行脑脊髓放疗(CSI)[9]。对于肿瘤较大或不能耐受手术的患者，可在术前行1～2个周期的新辅助化疗，以缩小肿瘤，提高患者的耐受性[22]。此外，有研究报道采用伽玛刀、内镜下第三脑室造口术、自体造血干细胞移植等方法治疗卵黄囊瘤，但其效果还有待进一步研究验证[5,9-10]。颅内卵黄囊瘤易通过脑脊液发生转移，恶性程度高，预后差。Gao等研究显示颅内卵黄囊瘤的1年存活率为33%[18]；Fetcko等分析显示颅内卵黄囊瘤的3年存活率为27%[9]。黄小芳等研究表明，免疫组化p53、Ki-67阳性也提示该病的预后极差[17]。本例患儿术后3个月复查头部增强MRI提示第四脑室新增结节，大小约2 cm×1 cm左右，考虑复发。后于盛京医院肿瘤科给予全脑放疗23.4 Gy/13 f，联合BEP(波来霉素0.7 mmg/dL+依托泊苷60 mmg/dL+顺铂20 mmg/dL)方案化疗。2019年12月复查头部增强MRI未见明显强化灶。现随访16个月，患儿一般状态可，仍积极复查随诊中。