乳头状瘤型脑膜瘤1例报告并文献复习

路营营，杜浩，黄玲玥，何远志，邓文月，战伟萍

脑膜瘤起源于蛛网膜细胞，其发生率约占颅内原发肿瘤13%～19%[1]。大多数脑膜瘤为良性(WHO Ⅰ级)约占90%，非典型性(WHO Ⅱ级)约占4.7%～7.2%，而恶性脑膜瘤(WHO Ⅲ级)少见，约占1%～3%[2]。其中WHO Ⅲ级脑膜瘤恶性程度高，临床少见，具有高复发和侵袭性生长特点；此类脑膜瘤又可分为横纹肌样、乳头状瘤型脑膜瘤(papillary meningioma)[3]。乳头状瘤型脑膜瘤好发于幕上间隙，极少发生于幕下、椎管内及神经系统以外。常见的遗传学改变包括NF2基因在内的22q缺失，其次是1p缺失，其中1q缺失可能与患者预后不良有密切关系[4]。华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经外科于2016年5月收治1例乳头状瘤型脑膜瘤患儿。本研究对这例患儿的临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献复习，探讨乳头状瘤型脑膜瘤的临床、影像及病理学特征。

1 临床资料

1.1 临床表现 患儿男，1岁11个月，因“发作性意识丧失伴间断呕吐1周”于2016年5月入院。入院1周前起，患儿无明显诱因出现发作性意识丧失、双眼凝视、口唇发紫，持续不到1 min后自行缓解；同时伴间断呕吐，非喷射性，为胃内容物；无腹泻。门诊以“右顶枕占位性病变”收入院。查体：意识清楚，反应欠佳，双眼球无斜视，向各方向运动正常；四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，生理反射存在；Babinski征左侧阳性、右侧阴性，Kernig征阴性。

1.2 影像学检查 头颅CT示：右顶枕部占位。头颅MRI平扫+增强示：右侧顶枕部占位性病灶，其内信号不均匀，可见低信号囊变区；增强扫描病灶呈明显强化，其内可见多发低信号影，基底池周围脑膜明显异常强化；不除外肿瘤播散(图1)。

1.3 手术治疗与预后 全麻下行三角区入路，取脑皮层无血管区沿脑沟方向切开脑皮层，可见肿瘤组织；肿瘤组织呈鱼肉状，大小约6 cm×7 cm，质地较软，见脉络膜前、后动脉向肿瘤供血，血供丰富。边电凝止血边分块切除肿瘤组织；下方肿瘤组织质地较硬，自肿瘤周围沿肿瘤与正常脑组织交界处边电凝止血边分离肿瘤组织；肿瘤组织部分呈囊性，肿瘤基底部血运尤为丰富，分离肿瘤基底部与正常脑组织边界，分离至肿瘤基底部观察供血动脉向肿瘤组织供血，双极电凝供血动脉，完整切除剩余肿瘤组织。患儿术后无并发症，临床症状明显改善。因患儿年龄小于3岁，考虑早期放疗对其产生的不可逆性远期并发症，故在术后病情稳定后先给予化疗，延期进行放疗。术后已随访3年，患儿临床症状无加重，无颅内压增高及神经功能缺失表现，复查头颅MRI示肿瘤无复发；目前仍在继续随访中。

1.4 病理及免疫组化检查 见图2。 (1)大体标本观察：为鱼肉状破碎组织，体积6 cm×7 cm×6 cm，质地呈中等硬度；(2)光学显微镜观察：肿瘤分界不清，肿瘤细胞大小不等，细胞核圆形、椭圆形或长梭形，部分核内可见假包涵体，核分裂像多见，核仁不明显，胞浆红染，可见少量瘤巨细胞；部分瘤细胞密集排列，部分区域瘤细胞围绕血管，呈假菊形团。免疫组化染色：EMA(+)、S-100(+)、CD99(+)、Ki-67抗原标记指数为10%，PGP9.5(+)、NF (-)、GFAP(-)、NeuN(-)。病理诊断为乳头状瘤型脑膜瘤(WHO Ⅲ级)。

2 讨 论

脑膜瘤主要起源于蛛网膜绒毛、颗粒以及血管周围间隙基质和脉络丛[5]。WHO(2016版)将脑膜瘤分为良性脑膜瘤、非典型脑膜瘤、乳头状瘤型脑膜瘤、间变性脑膜瘤及横纹肌样型脑膜瘤。其中WHO Ⅲ级的脑膜瘤包括乳头状瘤型脑膜瘤、横纹肌样脑膜瘤及间变(恶性)脑膜瘤3种[5]。脑膜瘤好发部位有大脑凸面、矢状窦旁和大脑镰旁等；成人多发于女性，为男性的3倍；儿童患病后最可能出现恶性转化，而乳头状瘤亚型的恶性转化比例更高[6]。

乳头状瘤型脑膜瘤是一种罕见的脑膜瘤恶性亚型，常见于儿童和年轻人，侵袭性和复发率高，远处转移并不少见。该肿瘤在组织学上表现为由富含胞质、边界清楚的上皮样细胞(呈立方形或柱状)组成，类似转移性腺癌；肿瘤细胞通常在血管周围形成乳头样结构，或形成融入均一层状结构的“上皮样”带。细胞结构丰富及有丝分裂活性高是该肿瘤具备侵袭性最常见的证据。虽然乳头状结构相当明显，但是通过仔细搜寻，还是常常能够发现更具典型脑膜上皮表现的区域[7]。

自2000年WHO神经系统肿瘤分类中将乳头状瘤型脑膜瘤定为WHO Ⅲ级后，从PubMed收录文献中检索到的乳头状瘤型脑膜瘤病例中，年龄最小的患者为13岁[8]。本例患儿仅1岁11个月，如此低龄患儿在乳头状瘤型脑膜瘤病例中实属罕见。其临床症状主要表现为进行性反复发作的神经功能缺失症状，常见局部浸润和沿软脑膜播散，并可转移至颅外。乳头状瘤型脑膜瘤呈浸润性生长、边界不清，常有瘤周水肿、囊变，本例患儿的病理检查结果符合以上特点。

乳头状瘤型脑膜瘤的MRI表现有一定特点，肿瘤多呈边界不清、分叶状、信号不均匀、强化不均匀及瘤周水肿明显等特点[8]。由于乳头状瘤型脑膜瘤常发生坏死，故MRI呈不均匀强化；肿瘤呈分叶状主要由于肿瘤生长迅速，呈多中心膨胀性生长。乳头状瘤型脑膜瘤呈浸润性生长侵袭脑组织，所以肿瘤与脑组织分界不清。本例患儿MRI平扫示，病灶T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，肿瘤内可见多发囊变信号，肿瘤边界尚清楚，似可见肿瘤组织与正常脑组织存在一包膜。这主要是患儿年龄较小肿瘤生长呈中心性生长，对周围脑组织侵袭性处于早期改变。增强扫描示，肿瘤内有流空血管影，瘤旁可见脑膜尾征像。这可能是由于肿瘤累及纤维血管组织或存在硬脑膜播散等原因；所以在临床诊治过程中应行全中枢神经系统MRI检查，除外远处播散转移。

乳头状瘤型脑膜瘤的临床表现无特异性，与一般脑膜瘤鉴别较为困难。需要与以下其他类型的脑膜瘤进行鉴别。(1)良性脑膜瘤：一般出现在大脑凸面、矢状窦旁、大脑镰、鞍旁以及桥小脑角区等部位，MRI大多表现为形态规则、无分叶的肿瘤占位表现，基底与脑膜相连，T1WI和T2WI一般呈均匀等信号，增强扫描呈均匀强化[9]；恶性脑膜瘤形态多呈分叶状不规则改变，肿瘤内囊变、出血、坏死、钙化多见，增强扫描肿瘤呈不均匀强化[10]，其中非典型性肿瘤的组织病理学特征表现为：细胞增多、有丝分裂活性增高、弥漫性或板状生长、核多形性增加且核仁明显、在显微镜下可见坏死灶。(2)横纹肌样型脑膜瘤：多发生于幕上大脑凸面和大脑镰旁，常见于40～60岁男性，T1WI多呈等信号，T2WI为高信号，其影像学特点与乳头状瘤型脑膜瘤相似，瘤旁囊变多见，瘤内囊变较为少见[11-13]；病理学表现为含有相当比例横纹肌样形态细胞，并可形成相对较大的非内聚性层状结构，也可散状分布。(3)间变型脑膜瘤：为恶性脑膜瘤，其影像学表现与乳头状瘤型脑膜瘤相似，肿瘤实质内信号不均匀，可有囊变、出血、坏死、钙化等，是由于肿瘤生长迅速、供血不足而引起坏死。另外瘤周水肿非常明显，瘤周水肿的ADC值较高[14-16]，病理学表现为更明显的核及细胞多形性，有丝分裂活性更高，肉眼可见组织坏死。

乳头状瘤型脑膜瘤的影像学表现有一定的诊断意义，但确诊主要还是依靠病理学表现。显微镜下可见肿瘤细胞排列紧密，围绕血管呈假菊形团结构；肿瘤组织中常出现大片坏死及广泛出血，残留的部分肿瘤细胞围绕血管呈单层或复层排列，形成乳头状，血管壁外膜增厚及透明变性；部分肿瘤细胞呈巢团状或散在分布。围绕血管呈乳头状排列的肿瘤细胞具有上皮细胞样形态。肿瘤细胞呈柱状或立方体状，胞质丰富、淡染，胞核呈圆形或卵圆形，核膜增厚呈空泡状，染色质呈粗颗粒，核分裂象多见，无明显核仁[9]。细胞结构丰富及有丝分裂活性高是该肿瘤具备侵袭性最常见的证据，聚集的乳头状结构与复发可能性增高有关[17]。肿瘤组织中可同时存在其他亚型脑膜瘤的组织成分，并可藉此与其他肿瘤相鉴别。网状纤维染色可显示仅在血管周围有网状纤维形成。免疫组化可见EMA(+)，Vimentin(+)，GFAP(-)，S-100(-)，Ki-67(+)。但也需要与以下疾病相鉴别，(1)乳头状腺癌：EMA及CK阳性，但Vimentin为阴性；(2)乳头状室管膜瘤：GFAP为阳性；(3)星形母细胞瘤：具有典型的栅栏样结构，但缺乏围绕血管呈放射状排列的特点。本研究及相关文献报道的4例患者均行免疫组化检测，发现乳头状瘤型脑膜瘤中Ki-67均为不同程度阳性，EMA阳性者3例(占75%)，S-100阴性者1例(占25%)，CK阳性表达2例。后期本课题组还要研究分析脑膜瘤患儿的长链非编码RNA，如CRNDE在脑膜瘤中的表达及与临床、病理特征的相关性。

乳头状瘤型脑膜瘤为恶性脑膜瘤的罕见类型，恶性程度高，手术全切者5年复发率高达70%[17]。乳头状瘤型脑膜瘤呈侵袭性生长，术后易复发及远处转移，所以手术时尽可能行Simpson Ⅰ级切除。乳头状瘤型脑膜瘤术后复发及远处转移的发生率，除了受手术切除程度影响外，还与肿瘤是否伴有颅骨或脑浸润、是否侵蚀静脉窦或重要血管神经以及硬膜尾征长度等因素有关[18]。

恶性脑膜瘤术后复发率高，均需行术后放化疗。对于未能实现肿瘤全切手术的患者，即使是良性脑膜瘤，术后辅助性放疗也能显著降低肿瘤进展的发生率。因此对于肿瘤次全切的患者均需行放疗[19]。术后放疗针对瘤床和残存肿瘤；WHO Ⅲ级脑膜瘤放疗计划靶区在可见肿瘤外扩2～3 cm。乳头状瘤型脑膜瘤术后行放疗可降低复发率，提高生存率[20]。Jiang等[21]报道1例术后未行放疗的患者9个月后复发；二次手术病理检查证实仍为乳头状瘤型脑膜瘤，此次术后予以放疗，随访2年未见复发。

本研究分析1例低龄乳头状瘤型脑膜瘤患儿的临床、病理、影像学特点及治疗方案，并结合文献报道的3例病例资料进行分析。结果显示乳头状瘤型脑膜瘤的影像、病理学及肿瘤标志物有其特征性表现；因乳头状瘤型脑膜瘤恶性程度及复发率高，理想的治疗方案是手术全切，术后辅以放疗、化疗，能延缓病情进展而使患者受益。