左右颅内动脉重度狭窄或闭塞患者认知功能损害研究

边志杰，刘傲飞，刘云娥，江 健，周新林，姜卫剑

随着生活水平提高和人口老龄化进程加快，我国卒中发病率逐年升高。流行病学研究显示，大多数卒中患者伴认知功能损害，生活质量下降，给家庭和社会造成很大经济负担。卒中对生活质量的负面影响不仅因为神经功能缺损，而且源于认知功能损害[1]。颅内动脉重度狭窄或闭塞引起的大脑灌注不足可导致缺血性脑血管病，从而引起认知功能损害[2]，同样可能会加速轻度认知功能损害(mild cognitive impairment，MCI)向阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease，AD)的转化进程[3]。颈内动脉、大脑中动脉狭窄与认知功能损害密切相关[4]；核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像上不伴随诱发病变的重度颈内动脉或大脑中动脉狭窄或闭塞患者通常表现出认知功能损害[5]；而且不伴卒中和梗死灶的颅内动脉狭窄患者依然会出现认知功能损害[6]。目前，对颈内动脉狭窄与认知功能损害的研究较多，然而，关于左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞对认知功能损害的研究尚少。

颅内动脉狭窄或闭塞引起的脑梗死和脑白质损伤同样会引起的认知功能损害[7，8]。本研究综合考虑，选取脑内不伴关键部位梗死的患者进行研究，并排除年龄相关的脑白质损伤的组间差异。简易精神状态评价量表 (mini-mental state examination，MMSE)[9]和蒙特利尔认知评价量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[10]是临床上常用的筛查认知功能损害的工具。本研究在应用以上工具的同时还应用了多维心理网络平台[11]对患者认知功能进行综合评估，探讨了左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞对患者认知功能的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 研究对象来源于2013年9月～2016年5月期间在中国人民解放军火箭军特色医学中心“脑卒中医疗救治研究中心”门诊和住院患者。根据3T-MRI 液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)序列的Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS )[12]和后循环Alberta卒中项目早期CT评分(posterior circulation Alberta stroke program early CT score，pc-ASPECTS)[13]剔除可能引起认知功能损害的关键颅内动脉供血区梗死患者，挑选左、右ASPECTS和pc-ASPECTS评分均为10分患者。患者分为正常组、左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞组等3组。其中，正常组53例(颅内不伴梗死灶且颅内动脉无狭窄)；左侧颅内动脉重度狭窄或者闭塞患者15例(左侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者9例，左侧颈内动脉重度狭窄或闭塞患者6例)；右侧颅内动脉重度狭窄或者闭塞患者13例(右侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者6例，右侧颈内动脉重度狭窄或闭塞患者7例。本研究应用年龄相关的白质脱髓鞘改变(age related white matter changes，ARWMC)量表[14]根据4分量表对白质病变程度进行评分。

1.1.1 入组标准 正常组：年龄大于18岁；无卒中或短暂脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)；经颅多普勒超声(transcranial Doppler，TCD)、计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography，CTA)或核磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)提示无狭窄或狭窄程度<50%；听力和视力可以配合完成检查。

左、右颅内动脉狭窄狭窄或闭塞组：年龄大于18岁；择期血管内治疗患者；MRA、CTA或数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)提示颈内动脉、大脑中动脉重度狭窄(≥70%)或闭塞；无其他血管异常(如动脉瘤或动脉血管畸形)；听力和视力尚可，可以配合完成本研究。

1.1.2 排除标准 除外颅内占位病变或可能影响认知功能的关键部位脑梗患者；除外神经系统变性疾病或非血管性因素导致的认知功能损害；除外可能导致认知功能损害的系统性疾病(如肝肾功能不全、甲状腺疾病等、癫痫、脑外伤、脑炎、脑肿瘤等)；除外脑出血或血肿患者；除外焦虑抑郁和精神病患者；除外无3T-MRI影像患者。

本研究经中国人民解放军火箭军特色医学中心伦理委员会批准，且所有患者知情同意，依照赫尔辛基宣言(1964)实施。

1.2 实验方法

1.2.1 临床资料收集 本研究收集患者临床资料包括：性别、年龄、利手、身高、体重、受教育程度等基本资料；高血压、糖尿病、高脂血症等血管危险因素；高同型半脱氨酸、高敏C反应蛋白升高、吸烟史、饮酒史、脑梗死家族史、脑出血家族史、冠心病等动脉粥样硬化危险因素；美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分。

1.2.2 神经心理学评估 本研究应用临床上常用的MMSE[15]、MoCA[16]量表和多维心理网络平台[11]对患者认知功能进行评估。MMSE是国内外应用最广泛的认知筛查量表，其内容覆盖定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力和视空间能力。基于中国国情，选用上海精神卫生中心MMSE对痴呆进行划界的标准对所有研究对象进行初步认知功能评估：文盲组≤17分，小学组≤20分，初中及以上组≤24分[17]。MoCA覆盖注意力、执行功能、记忆力、语言能力、视空间结构技能、抽象思维、计算力和定向力等认知功能，其评估认知功能损害的划界分为<26分。多维心理网络平台测试项目包括选择反应时测试(均值)[18]，瑞文推理测验[19]，数字数量大小比较[20]，三维心理旋转[21]，简单数字计算(20以内减法)[22]，言语工作记忆(顺背和倒背)[23]，词语辨析测验[24]，数字序列推理[25]，空间工作记忆测验[26]，视觉追踪测验[27]，词语记忆[28]，物体数量认知[29]，图片记忆测验[30]等，其成绩采用百分位数进行描述，分数越高表现越好。

2 结 果

为了探讨左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞对认知功能的影响，对左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞组患者和正常组的基本指标和神经心理量表评分进行比较。

2.1 基本指标 左、右侧颅内动脉重度狭窄或者闭塞组患者和正常组基本指标比较结果显示三组被试者的性别构成比[正常组男性=23(43.4%)，左侧男性=10(66.7%)，右侧男性=11(84.6%)；P=0.016]和受教育年限(正常组：12.0 4±0.52，左侧：9.87±0.76，右侧：9.20±0.93；P=0.026)存在显著差异；而年龄，NIHSS、mRS评分，高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高敏C反应蛋白升高、吸烟、饮酒、脑梗死家族史、脑出血家族史、冠心病、白质脱髓鞘改变等构成比在三组患者间均无显著差异(见表1)。

表1 左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞组与正常组基本指标比较及P值

注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

2.2 神经心理量表评估 神经心理量表评估结果显示时间定向力(P=0.002)、记忆(P=0.021)、MMSE(P=0.009)和词语辨析测验评分(P=0.002)在三组间均具有显著差异。组间比较表明左、右侧颅内动脉重度狭窄或闭塞患者的时间定向力、记忆、MMSE评分均低于正常组，且左侧颅内动脉重度狭窄或闭塞患者与正常组之间的差异更具显著性(正常组：7.00±0.37，2.41±0.12，28.24±0.38，左侧：4.85±0.10；1.69±0.26；26.92±0.47；P<0.01，P<0.05，P<0.01)；左、右侧颅内动脉重度狭窄或闭塞患者的词语辨析测验评分显著低于正常组(正常组：68.13±3.93，左侧：46.71±5.52，右侧：41.58±8.51；P<0.05，P<0.05)；而左、右侧颅内动脉重度狭窄或闭塞患者组间的时间定向力评分、记忆评分、MMSE总分、词语辨析测验评分均无显著差异(见图1)。MMSE其他子项、MoCA及子项、选择反应时测试(均值)、瑞文推理测验、数字数量大小比较、三维心理旋转、简单数字计算(20以内减法)、言语工作记忆(顺背和倒背)、数字序列推理(简化版)、空间工作记忆测验、视觉追踪测验，词语记忆，物体数量认知，图片记忆测验等评分在三组患者间差异不具显著性。

图1 左、右侧颅内动脉重度狭窄或闭塞组和正常组具有显著差异的认知功能评分比较及组间差异，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

3 讨 论

脑血管疾病会导致认知功能损害，不伴脑梗死的重度颈内动脉和大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者广泛区域的脑血管储备下降可能与认知功能损害相关[31～33]。脑动脉狭窄所致大脑慢性低灌注使神经元由于缺氧而细胞有氧代谢被抑制，处于低能状态的神经元很容易继发病理特征[34]，皮质梗死、腔隙梗死或脑白质缺血损伤等均可导致认知功能损害[4，33，35]。另外，高血压、糖尿病、吸烟等均与认知功能减退相关[36]，而重度颈动脉狭窄、重度脑白质损害和高同型半胱氨酸血症是其独立危险因素[37，38]。本研究应用基于FLAIR的ASPESCTS评分选取评分为10分患者，排出了脑梗死对认知功能损害的影响；对入组患者进行ARWMC评分，并计算组间构成比排除了白质病变引起的组间认知功能差异；对入组患者一般资料进行统计分析，除性别构成比和年龄外其他资料均无统计学差异，避免了影响患者认知功能的其他干扰因素。本研究将患者分为了左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞组和正常组。

认知功能包含定向力、记忆、执行功能、注意力、计算能力等很多方面，认知功能损害早期可能只存在某些认知功能下降，但这将成为更多认知功能下降的重要危险因素。MMSE和MoCA是临床上常用的筛查认知功能损害的工具，本研究在应用以上工具的同时还应用了多维心理网络平台[11]对患者多种认知功能评估，探讨了左、右颅内动脉血管重度狭窄对认知功能损害的影响及差异。

大脑皮质功能正常是认知保持正常状态的基础，其任何功能和结构的异常均可导致认知功能损害。颅内动脉重度狭窄或闭塞可能会导致患侧大脑半球灌注流量明显减少，是引起缺血性脑血管病的重要因素之一，危害公众健康，增加缺血性卒中发生风险，是导致认知功能损害的重要原因。目前，多数研究对颈内动脉狭窄与认知功能损害的关系较为关注，而颅内动脉狭窄部位与认知功能损害的研究较少。颈动脉狭窄患者MMSE和MoCA总分，视空间执行能力，注意力，延迟记忆均显著降低；左侧颈内动脉狭窄患者MMSE和MoCA总分，视空间执行能力，语言和记忆评分均显著低于右侧颈动脉狭窄组[4，39～41]；右侧颈内动脉狭窄组的视空间执行功能得分低于左侧狭窄组和对照组[40，41]。轻度大脑中动脉狭窄患者MoCA总分，注意，语言，抽象，延迟回忆和定向力得分均显著降低；左侧狭窄患者语言能力评分明显降低；右侧狭窄患者抽象能力评分显著降低[42]。以上研究表明颈内动脉、大脑中动脉与认知功能损害密切相关，本研究更为关注既包含颈内动脉又包含大脑中动脉的颅内动脉重度狭窄或闭塞患者，并深入探讨单侧颅内动脉重度狭窄或闭塞对患者认知功能的影响。本研究表明单侧颅内动脉重度狭窄或闭塞与患者时间定向力、记忆力、MMSE和词语辨析测验评分下降相关，左侧病变患者以上认知功能较正常组显著降低，具有统计学意义，而右侧病变除词语辨析功能显著低于正常组外，其他三项认知功能与正常组无显著差异。不同的认知功能在脑内的功能定位不同，额叶卒中造成的认知功能损害最为严重，其中视空间执行功能、定向力、记忆、注意损害尤为明显；顶叶卒中主要是损害命名、抽象思维、注意与计算及短时记忆[43]；颞叶卒中主要影响语言、记忆和执行功能；基底节卒中导致多方面认知改变，记忆、语言和执行功能相对明显；枕叶卒中主要影响视空间执行功能[44]。本研究时间定向力损害可能与额叶或丘脑区低灌注相关，短时记忆功能损害与顶叶低灌注有关[43]，词语辨析测验主要的定位区域为左下前额叶皮质[45]，且左侧颅内动脉重度狭窄或闭塞对以上功能影响更严重。不同的供血动脉系统狭窄，引起相应脑区的低灌注，继而产生相应的认知功能损害。本研究性别构成比和受教育年限的组间差异是否与以上显著差异有关有待进一步研究。

本研究分析了左、右颅内动脉重度狭窄或闭塞与认知功能损害的关系。入组患者均无脑梗死，表明颅内动脉重度狭窄或闭塞导致的大脑灌注不足使得患者未出现梗死前可能已经存在不同程度和种类的认知功能损害。基于以上研究结果，可推断左侧较右侧颅内动脉重度狭窄或闭塞可能更容易导致某些认知功能下降；而无论左、右侧颅内动脉重度狭窄或闭塞均会导致词语辨析能力下降。认知功能损害目前尚无特效疗法，但通过尽早发现脑血流灌注和认知功能异常，并给予积极治疗可有效延缓认知功能损害的进展[8]。因此，对于有脑血管病基础的患者早期发现认知功能的改变，并对不同部位颅内动脉重度狭窄或闭塞患者制定针对不同认知功能的康复计划，早期进行认知干预和治疗，对改善或减缓认知功能损害具有重要意义。