血清尿酸与急性脑梗死患者住院死亡率的相关性研究

刘帮健，杨嘉君，徐艳红，赵玉武

近年来，随着人口老龄化及生活方式的改变，高尿酸血症患者逐渐增多，血清尿酸与脑血管病之间的关系日益受到人们的高度关注。目前，关于高尿酸血症与急性脑梗死预后的关系存在较多争议。多个研究提示高尿酸血症对急性脑梗死预后具有保护作用[1，2]。然而，也有研究认为，高尿酸血症是急性脑梗死的独立危险因素，入院时尿酸升高预示着不良的预后[3，4]。甚至，Amaro等发现，高尿酸血症与急性脑梗死患者预后无明显相关[5]。本研究旨在探讨血清尿酸与急性脑梗死患者住院死亡率的相关性，评估血清尿酸水平在预测急性脑梗死患者住院死亡率的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2016年12月～2019年12月经本院神经内科诊治的260例急性脑梗死患者，其中，男115例，女145例；年龄57～94 岁，平均(80.45±6.781)岁。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：①均为首次发病，且既往无严重神经功能缺损病史；入院时NIHSS评分为4分至22分；②发病时间≤48 h且在48 h内经CT或MRI确诊为脑梗死；③急性脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》；④发病时间≤ 48 h内有血清尿酸测定且临床资料完整。

排除标准：①缺血性脑卒中短暂发作或脑出血、梗死后出血患者；②急诊室已给予静脉溶栓的患者；③近期有外伤及手术史患者；④脑卒中继发的癫痫；⑤入院前服用黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇或非布司他)治疗的患者。

1.3 研究方法 详细记录研究对象的一般资料，包括年龄、性别、住院天数、心衰、非瓣膜性心房颤动、糖尿病、高血压病、血脂、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、院内感染、入院时NIHSS评分、SUA、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等。资料均由课题组两位成员分别独立录入Excel表格，以备分析。

2 结 果

2.1 基线数据及人口学特点 本研究共纳入急性脑梗死患者260例，其中，男115例，女145 例；平均年龄(80.45±6.781)岁。高尿酸血症组年龄、住院天数、肾小球滤过率、入院时NIHSS评分、住院死亡、及合并糖尿病、心衰、非瓣膜性心房颤动、CKD患者比例明显高于尿酸正常组(P<0.05)。两组研究对象性别、合并高血压病、肿瘤、COPD、院内感染患者比例差异均无显著性(见表1)。

2.2 急性脑梗死患者按尿酸水平分组后生存曲线比较及亚组分析 将急性脑梗死患者的总人群、肾功能正常人群、肾功能异常人群，按尿酸水平截断值428.4 μmol/L分组，绘制生存曲线。总人群中，高尿酸血症组住院死亡率显著高于尿酸正常组(P=0.003，图1A)，肾功能正常组人群中，两组住院死亡率无显著差异(P=0.557，图1B)；肾功能异常人群中，高尿酸血症组住院死亡率显著高于尿酸正常组(P=0.008，图1C)。

2.3 急性脑梗死患者住院死亡危险因素的单因素及多因素分析 根据可能影响急性脑梗死患者住院死亡率的12个因素(分别为性别、年龄、既往糖尿病史、既往高血压病史、心衰、非瓣膜性心房颤动、高脂血症、肿瘤、COPD、院内感染、SUA、入院时NIHSS评分)对所有纳入的急性脑梗死患者进行分层分析(见表2)。单因素分析结果显示年龄、非瓣膜性心房颤动、SUA和入院时NIHSS评分与急性脑梗死患者住院死亡率相关，差异有统计学意义(P<0.05)。将单因素分析有差异的因素进行COX回归多因素分析，结果显示入院时NIHSS评分为急性脑梗死患者住院死亡的独立影响因素(P=0.000)。

2.4 肾功能正常的急性脑梗死患者住院死亡危险因素的单因素及多因素分析 根据可能影响急性脑梗死患者住院死亡率的12个因素(分别为性别、年龄、既往糖尿病史、既往高血压病史、心衰、非瓣膜性心房颤动、高脂血症、肿瘤、COPD、院内感染、SUA、入院时NIHSS评分)对肾功能正常的急性脑梗死患者进行分层分析(见表3)。单因素分析结果显示年龄和入院时NIHSS评分与住院死亡率相关，差异有统计学意义(P<0.05)。将单因素分析有差异的因素进行COX回归多因素分析，结果显示入院时NIHSS评分为肾功能正常急性脑梗死患者住院死亡的独立影响因素(P=0.020)。

2.5 合并肾功能异常的脑梗死患者住院死亡危险因素的单因素及多因素分析 根据可能影响急性脑梗死患者住院死亡率的12个因素(分别为性别、年龄、既往糖尿病史、既往高血压病史、心衰、非瓣膜性心房颤动、高脂血症、肿瘤、COPD、院内感染、SUA、入院时NIHSS评分)对合并肾功能异常的脑梗死患者进行分层分析(见表4)。单因素分析结果显示年龄、非瓣膜性心房颤动、SUA和入院时NIHSS评分与住院死亡率相关，差异有统计学意义(P<0.05)。将单因素分析有差异的因素进行COX回归多因素分析，结果显示入院时NIHSS评分(P=0.002)和SUA(P=0.031)为合并肾功能异常的急性脑梗死患者住院死亡的独立影响因素。

图1 急性脑梗死患者按尿酸水平分组后生存曲线比较

*采用Fisher精确检验

表2 急性脑梗死患者住院死亡危险因素的单因素及多因素分析

表3 肾功能正常的急性脑梗死患者住院死亡危险因素的单因素及多因素分析

表4 合并肾功能异常的急性脑梗死患者住院死亡危险因素的单因素及多因素分析

3 讨 论

尿酸是一种天然的抗氧化剂，尿酸水平的升高，被认为和几种神经变性疾病及神经免疫方面的改善有关[6]。SUA水平可能与年龄、性别、患者的身体特征、肾功能、饮食、药物和酒精摄入有关[7]。SUA水平是产生和排泄之间量平衡的结果，肾功能下降是导致高尿酸血症的重要原因[8]。尿酸作为嘌呤代谢的最终产物，也存在一定的危害性。尿酸结晶黏附在上皮细胞表面可引起炎症反应[9]。高尿酸血症的不利影响还包括使血清里的细胞因子和肿瘤坏死因子α增加，另外也使血管中的趋化因子、单核细胞趋化蛋白、环氧化酶2在局部的表达增加[10]。也有研究认为，SUA水平似乎也与内皮功能紊乱相关，是血管损伤的早期表现[11]。

血尿酸水平在脑梗死后的最初数小时增加，数天后下降到基线水平[12]。有研究认为，无论在脑梗急性期或是恢复期，SUA均具有一定的抗炎作用[13]。动物模型中也证实了SUA在脑梗死发生时的神经保护作用[14]。临床研究发现，缺血性卒中患者中，高SUA水平组具有更好的临床结局[15，16]。但也有临床研究发现，高尿酸血症与高血压病[17]、代谢综合征[18]、慢性肾病[19]、心血管疾病[20]、心电图改变[21]、非瓣膜性心房颤动[22]等均相关。高尿酸血症患者中往往存在血小板功能障碍、凝血功能障碍、内皮功能紊乱、氧化应激增加、血栓形成、炎症等，提示高尿酸血症和急性血管事件不良预后相关。到目前为止，尿酸在急性脑血管病中的作用仍不明确，而SUA水平的升高可能仅仅代表了嘌呤代谢的改变或患者SUA排泄的减少。

中风是三种最常见的死亡原因之一，也是世界范围内生产力下降的第四大原因和残疾的主要原因。流行病学显示卒中随年龄增长而增加。临床相关危险因素的识别和纠正是降低其发生率和改善患者预后最直接的方法。急性脑梗死患者中，合并高尿酸血症患者有更高的院内死亡风险[7]。然而高尿酸血症患者往往具有更多的合并症存在，如高龄[23]、控制不良的高血压病[21]、心衰[24]、慢性肾脏病[25]、代谢综合征[18]、心血管疾病[20]、糖尿病[3]、非瓣膜性心房颤动[22]等、这些因素本身可能使卒中风险增加并且给卒中带来不良结局。因此，SUA是否为卒中患者不良预后的独立危险因素仍存在争议。

本研究将可能影响急性脑梗死患者住院死亡率的12个因素(分别为性别、年龄、既往糖尿病史、既往高血压病史、心衰、非瓣膜性心房颤动、高脂血症、肿瘤、COPD、院内感染、SUA、入院时NIHSS评分)进行单因素分析，结果提示患者总人群及肾功能异常患者亚组中，高尿酸血症与较高的住院死亡率相关。这与Falsetti等研究结果相符，即高尿酸血症在合并肾脏疾病的脑梗死患者中与不良结局相关[7]。同时，本研究发现，肾功能正常的急性脑梗死患者组，高尿酸血症并非住院死亡危险因素，证实了Miedema I等的研究结果，即在慢性肾脏病患病率较低的人群中，高尿酸血症与卒中结局无关[26]。

我们将单因素分析有差异的因素进一步进行COX回归多因素分析，发现仅在肾功能异常组患者中，高尿酸血症为住院死亡的独立危险因素。根据研究结果，我们可以推断，血清尿酸对急性脑梗死预后具有重大的临床意义，尤其是肾功能异常的患者。肾功能异常患者可能因为血压控制不佳，从而与脑梗死急性期脑水肿增加有关[27]，从而影响脑梗死预后，增加死亡率。另外，升高的SUA水平可能与阿司匹林抵抗有关[27]，这一点可能直接影响急性脑梗死的结局，这种影响在CKD患者中可能更明显，因为他们比普通人群具有出更高的SUA水平和更高的血管病风险。然而，没有明确的证据表明高尿酸血症的治疗能显著减少血管事件。即使是存在心脑血管病高风险的患者，目前的文献也不支持无症状高尿酸血症的治疗[28]。因此在急性脑梗死和其他急性疾病中，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂，降低SUA的有效性，仍需要进一步的随机双盲对照试验来证实。

当然，我们的研究存在一些不足之处：如SUA水平可能出现显著的波动，我们忽略了随访期间SUA水平变化的存在。关于血清尿酸在卒中临床演变过程中的作用，需要更加广泛的研究来证实。