以呼吸困难为首发症状的神经节苷脂相关性急性运动轴索性神经病2例及文献复习

王子燚，柳 莉，高彦露，郭娇娇，于雪凡

急性运动轴索性神经病(Acute motor axonal neuropathy，AMAN)是 吉兰 - 巴 雷 综 合 征(Guillain-Barre’syndrome，GBS)中的一种主要分型，以脊神经前根和运动神经纤维轴索变性损害为主，属自身免疫病范畴。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液长久以来作为神经营养药物广泛应用于神经系统疾病，该药在改善脑细胞功能，促进受损神经细胞恢复方面疗效显著，但近年来，其临床不良副反应逐渐显露，国内外陆续报道多例外源性神经节苷脂所致GBS病例。现报道2例因呼吸困难入住我院重症监护室的神经节苷脂相关性GBS患者，运动神经纤维轴索病变为其主要特点，旨在深化临床对药物性GBS的认识。

1 临床资料

病例1，女，72岁，因“右上肢活动不灵3d，突发呼吸困难14 h”入院。患者入院3 d前腹泻后出现右上肢活动不灵，表现为抬举费力。就诊于当地医院，查体：血压93/62mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右上肢肌力3级，右侧巴氏征阳性。头核磁示：左侧额顶叶交界区急性脑梗死。当地医院诊断分水岭脑梗死，遂予以阿司匹林(100mg/d)抗血小板聚集，葡萄糖氯化钠注射液扩容(750ml/d)，辅以神经节苷脂40 mg，配氯化钠250ml静点，日1次。以此方案治疗9 d，患者14 h前突然出现呼吸费力，口唇发绀，咳嗽无力，遂转入我院重症监护室，心电监护示：血压血氧饱和度(SpO2)83%。血气分析：pH 7.31，氧分压(PO2)58 mmHg，二氧化碳分压(PCO2)58 mmHg；提示2型呼吸衰竭，予以气管插管、呼吸机辅助通气后乏氧症状缓解。既往：“糖尿病”病史9 y，不规律口服“二甲双胍片”，血糖控制不佳。查体：神清，认知水平正常，颅神经查体未见异常。双侧膝关节以下针刺觉减退。四肢肌力2级，肌张力弱。四肢腱反射未引出。双侧关节运动觉、位置觉、振动觉对称正常。双侧病理征阴性。余查体不能配合。肌电图示：四肢运动神经波幅均明显下降，轴索损害明显，潜伏期、传导速度未见异常；感觉神经未见异常。神经超声示(见图1)：C5、C6神经根横截面积较正常值增加。脑脊液常规检查：压力140 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，淡黄透明，蛋白升高(1.21 g/L)，糖、氯正常，潘氏反应(++)，白细胞计数正常(6×106/L)；脑脊液免疫球蛋白IgG升高(137 mg/L)。血及脑脊液GM1-IgG 阳性。诊断为急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)。予以人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，静点5d；同时予以甲强龙80 mg静点，1次/d，持续7 d；补充维生素B1、B6、B12营养周围神经；辅以肢体、呼吸康复训练。患者入院8 d四肢肌力恢复至2级，每日间断脱机2 h。激素改为口服甲泼尼龙片60 mg，1次/d，每周减1片(4 mg/片)。入院35 d四肢肌力恢复至3级，但每日仅可脱机10 h。复查肌电图：运动神经轴索损害略有好转。复查神经超声：所检增粗神经较前水肿好转。入院50 d呼吸困难缓解，脱机成功。出院3 m后随访患者生活仍无法自理。

图1 正常对照组(A)和病例1患者(B)的C6神经根超声图像(黄色圆圈)：患者横截面积为13mm2，正常对照组为8mm2；对照组(C)和病例2患者(D)的迷走神经超声图像(黄色圆圈)：患者横截面积为3 mm2，正常对照组为1 mm2

病例2，男，56岁，因“头痛伴左下肢活动不灵4 d，呼吸费力5 h”入院。患者入院4 d前饮酒后出现持续性额头放电样疼痛，伴喷射样呕吐，呕吐物为胃内容物。随即出现左下肢走路费力，就诊于当地医院，头CT：右侧基底节出血，约4 ml。诊断为脑出血，予以硝苯地平控释片降压(30 mg/d)，辅以神经节苷脂80mg，配氯化钠250 ml静点，日1次。此方案治疗8 d，患者5h前出现四肢无力伴呼吸困难，表现为四肢无法活动，憋喘明显，遂转入我院重症监护室。心电监护示：血压血氧饱和度(SpO2)79%。血气分析：pH 7.28，PO250 mmHg，PCO240 mmHg；提示1型呼吸衰竭，予以气管插管、呼吸机辅助通气后恢复。既往：“高血压病”病史8 y，未口服降压药，血压控制情况不详。查体：神清，颅神经查体未见异常。四肢肌力2级，肌张力弱。四肢腱反射未引出。深感觉未见异常。双侧病理征阴性。余查体不能配合。肌电图示：四肢运动神经波幅均明显下降，潜伏期、传导速度正常；感觉神经未见异常提示运动神经轴索损害明显。神经超声示(见图1)：迷走神经横截面积明显增粗。脑脊液常规检查：压力90 mmH2O，无色透明，蛋白升高(0.89 g/L)，糖、氯正常，潘氏反应(+)，白细胞计数正常(2×106/L)；脑脊液免疫球蛋白IgG升高(97 mg/L)。血及脑脊液GM1-IgG 阳性。诊断为AMAN。予以人免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，静点5d；同时予以甲强龙80 mg静点，1次/d，持续7 d后改为甲泼尼龙片口服60 mg，1次/d，每周减1片(4mg/片)；补充维生素B1、B6、B12营养周围神经；辅以肢体、呼吸康复训练。入院15 d四肢肌力恢复至2级，但无法脱机；30 d成功脱机。转入普通病房后第42d四肢肌力恢复至3级，复查肌电图：运动神经轴索损害较前略有好转。神经超声：所检增粗神经较前水肿好转。50 d四肢肌力恢复至4级出院。随访患者生活可自理。

2 讨 论

GBS是一种自身免疫性疾病，包括急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病、AMAN、急性运动感觉轴索性神经病 (acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller Fisher综合征、急性泛自主神经病和急性感觉神经病等亚型。

从上世纪70年代起，从哺乳动物体内提取的神经节苷脂(GM)作为神经营养药物而广泛应用于临床。它通过调节钙离子作为第二信使的浓度，增强神经生长因子效能，消灭自由基，降低兴奋性氨基酸的毒性损伤等作用而促进中枢以及周围神经再生[1]。随着世界范围内GM的广泛使用，神经节苷脂的副作用愈发显现。1989年部分患者因使用种从牛脑中提取的神经节苷脂而出现了GBS症状导致该药在德国因被撤回[2]，此后国内外学者陆续报道多起外源性GM导致 的GBS病例。

外源性GBS患者存在明确的GM类药物的使用史而无前驱感染史(常见药物有单唾液四己糖神经节苷脂、脑苷肌肽、复方曲肽)。首发症状多为四肢弛缓性瘫痪，且发病较急；神经电生理检查以运动神经轴索损害为主，部分伴髓鞘损害；死亡患者的原因往往是累及呼吸肌而诱发呼吸衰竭，临床预后差，容易致残。本文2例患者因脑血管疾病而使用静注GM，早期无胃肠道感染史，治疗过程中突发的呼吸衰竭转入重症监护室是其特点，之后出现四肢瘫痪，肌电图以及神经超声提示轴索损害以及脑脊液检测出GM1抗体共同支持AMAN诊断。呼吸肌受累是GBS患者最主要的死亡原因，也是患者转入重症治疗的指征。国内外报道以外源性GBS以四肢瘫痪为主以，呼吸肌麻痹起病罕见。

AMAN患者血清中以抗GM1抗体多见、其次是抗Gal NAc-GDla抗体及抗GD1a抗体。GM1主要存在于运动神经的轴突膜上，尤其是郎飞结节点[3]。外源性GM可能通过诱导自身产生GM抗体并且与人体自身的GM形成神经节苷脂复合物抗体，抗体及其介导的补体复合物共同攻击轴突膜，引起运动神经轴索出现华勒氏变性，导致运动冲动在朗飞氏结间的跳跃性传导阻滞。GM1抗体及其补体复合物同时直接损伤钠通道功能，使神经细胞受刺激时钠离子内流减少，阻碍动作电位的产生[4]。目前外源性GM相关GBS的具体发病机制尚不明确，但在外源性GM相关GBS患者血清中可检测到抗GM抗体，支持外源性GM可能通过免疫机制引起GBS的假设。有研究发现，GM可能会和 GD1b 相互作用形成一种新的抗原决定簇，这种抗原决定簇决定了新的抗神经节苷脂复合物抗体的产生，抗 GD1a/GD1b 抗体或抗 GD1b/GT1b 抗体阳性的 GBS 患者病情通常比较严重，需要进行机械通气[5]。

此外，在GBS早期阶段，神经传导速度可以完全正常。因此对于累及呼吸肌的重症患者，神经超声在发病早期可以作为非常有价值的诊断工具且在重症监护室内方便操作，能够更好的让临床医生对这部分患者的病因加以鉴别。正中神经和尺神经为最适宜检查的周围神经，可以通过扫描全长而辨认出病变范围，而颈部神经根、迷走神经增粗在GBS早期具有较高的敏感性和特异性[6]。我们对该两例患者早期进行了神经超声检查，发现神经横截面积增加、回声减低、边界不清，均符合GBS神经水肿、脱髓鞘等病理改变。

当前国内大部分GM是从牛或猪脑中提取，成分较为单一，药效和副作用与提取技术、分离的方法关系很大。2016年国家食品药品监管总局也发表了相关公告，增加了单唾液四己糖神经节苷脂可能导致GBS的警示语。我们需要注意的是外源性GM相关性GBS患者较一般GBS预后可能更差，但这一结论仍待于大样本研究进一步探讨。因此，临床应用GM过程中应严格掌握适应证，谨慎评估效益与风险。对于近期使用GM的患者，如突然出现原因不明的呼吸衰竭，应想到外源性GM导致的GBS的可能性，早期诊断、及时停用神经节苷脂、尽早应用呼吸肌辅助通气和及丙种球蛋白、辅以积极康复，将有助于改善重症患者预后。