地西他滨联合IAG/DAG治疗急性髓系白血病的临床疗效

梁兴林 曾庆曙 杨明珍 黄震琪 李庆生 葛 健 夏瑞祥

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是血液系统常见的恶性肿瘤，其本质是造血干细胞克隆性疾病。随着年龄的增加，发病率呈上升趋势，老年患者占半数以上[1]。老年AML存在正常生理功能下降、合并症多、化疗耐受性差等特点。针对老年以及体能状态较差的年轻患者，如何科学合理的制定诱导缓解方案，既能使患者耐受化疗，又能提高缓解率和生存率，是广大医务工作者共同追求的目标。研究[2]表明，DNA甲基化是肿瘤发生的共同特征之一，也是AML最常见的分子学改变。地西他滨(decitabine,DAC)为5-氮杂孢苷类似物，低剂量使用发挥去甲基化作用，其单药应用在AML和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的临床治疗中表现出一定的疗效和安全性，但与预期仍有较大差距，完全缓解率≤30%，临床上采用DAC联合化疗可提高其治疗效果[3]。本研究采用DAC联合减量的IAG/DAG方案治疗AML患者，分析临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2019年12月安徽医科大学第一附属医院血液科收治的23例初治或复发AML患者，所有患者均通过骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊。23例AML患者中，男性8例，女性15例；年龄27～77岁，平均(52.23±13.52)岁；<60岁者10例，≥60岁者13例。法美英(France American Britain,FAB)分型：M1 1例，M2 11例，M5 11例。卡氏功能状态评分(Karnofsky performance status,KPS)≥70分6例，<70分17例。分子遗传学异常13例，正常10例。根据不良预后因素和遗传学指标进行危险度分层：高危患者17例，非高危患者(低危+中危)6例；初治患者10例，复发患者13例；DAC联合IAG治疗8例，DAC联合DAG治疗15例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①AML诊断符合世界卫生组织造血与淋巴组织肿瘤分类(2016)[4]标准者；②初次诊治或复发AML者。排除标准：①严重感染者；②心、肝、肾功能衰竭等基础疾病者。

1.3 方法 采用低剂量的DAC联合IAG/DAG方案。DAC(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20120067)每天25 mg，静脉滴注，连用5 d。伊达比星(Actavis Italy S.P.A，进口药品注册证号 H20130686)每天10 mg，静脉滴注，隔天1次，共2～4次，或柔红霉素(瀚晖制药有限公司，国药准字H33021980)每天20 mg或40 mg，静脉滴注，隔天1次，共4次；阿糖胞苷(国药一心制药有限公司，国药准字H20055128)20 mg，皮下注射，每12 h 1次，连用7～14 d；重组人粒细胞刺激因子(杭州九源基因工程有限公司，国药准字S10980029)300 μg，皮下注射，白细胞>20×109/L停用。治疗期间予以心脏保护药物，严密监测心脏指标，同时予以止吐、保护胃肠道黏膜、预防尿酸性肾病。

1.4 疗效评价 患者治疗效果评价参照《血液病诊断及疗效标准》[5]。完全缓解(complete remission,CR)：患者白血病症状及体征消失，外周血液中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，骨髓原粒细胞(原单+幼单)≤5%，无髓外白血病；部分缓解(partial remission,PR)：患者骨髓原始细胞在5%～20%，血象检查有1项未达CR标准；未缓解(non-remission,NR)：患者临床症状未减轻，甚至出现加重，骨髓内的幼稚细胞>20% 。总有效(overall response,OR)定义为CR+PR。

1.5 不良反应评价 治疗过程中出现的相关不良反应依照WHO化疗药物不良反应分级标准判定。患者治疗期间予以护胃、保肝、保护心脏以及水化、碱化等对症支持治疗；加强病房卫生消毒，注意饮食卫生及口腔护理；患者血红蛋白<60 g/L时，予以输注红细胞，血小板<20×109/L时，予以输注血小板；如果患者合并感染，根据抗菌药物治疗指南推荐，及时、合理选择抗菌药物治疗。

2 结果

2.1 临床疗效比较 23例患者均予以DAC联合IAG或DAG，其中CR 13例(56.52%)，PR 2例(8.70%)，总有效率(overall response rate,ORR)为65.22%。患者年龄、性别、KPS评分≥70分和<70分、高危与非高危患者、治疗前疾病状态、不同治疗方案的ORR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 23例AML患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 不良反应 23例患者均出现血液学不良反应，主要表现为Ⅲ～Ⅳ级的粒细胞和血小板减少。非血液学不良反应方面：7例(30.43%)出现胃肠道反应(恶心、呕吐)，1例(4.34%)出现谷丙转氨酶轻度升高，未见有肾功能损害病例。13例(56.52%)患者出现感染，其中2例为软组织感染，其余11例均为肺部感染，包括1例肺部真菌感染。1例(4.34%)因血小板严重减低，导致颅内出血，虽予以输注血小板等积极处理，病情未获好转，最终死亡。

3 讨论

AML是起源于髓系造血系统的恶性克隆性疾病，随着分子遗传学检测技术的进步，尤其二代测序技术的发展，DNA甲基化相关基因突变在AML发病机制中的作用越来越受到重视[6]。低剂量的DAC可通过抑制DNA甲基转移酶发挥去甲基化作用。DAC单药治疗用于不适合标准诱导化疗的AML患者，ORR为26%，中位总生存时间为5.5个月[7]。针对体能状态较差的年轻和老年AML患者，不适合标准或强化疗方案，国内多个临床中心探索采用DAC联合小剂量化疗，以期提高治疗效果，同时降低不良反应。

针对老年AML的治疗，Yamada等[8]首先提出应用CAG预激方案，化疗耐受性好，不良反应轻，是老年白血病的常用治疗方案。李国辉等[9]研究发现，DAC组、DAC+CAG组及DAC+HAAG组有效率分别为17%、77%和63%。伊达比星、柔红霉素和CAG方案中的阿克拉霉素均为蒽环类抗肿瘤药物，故本研究应用伊达比星或柔红霉素替代阿克拉霉素治疗AML，观察其临床疗效与不良反应。

本研究应用DAC联合IAG/DAG治疗体能状态较差的AML患者，所用药品均可在医院药房获取，减少外购药品风险。目前已发表的DAC联合IAG治疗AML的研究较多。入组病例较多的为高飞等[10]和吴娟[11]应用DAC联合IAG方案治疗MDS转化的AML，入组患者分别为53例和28例，ORR分别为64.2%和64.29%。管俊等[12]、张金燕[13]均为DAC联合减量的IAG/HAG，ORR最高为84.62%，最低为54.17%，效果差异较明显，考虑可能与入组病例疾病状态、治疗方案不全相同有关。本研究23例患者的ORR为65.22%，与上述参考研究的疗效相当。患者年龄、性别、KPS评分≥70分和<70分、高危和非高危患者、治疗前疾病状态、不同治疗方案间ORR的差异无统计学意义(P>0.05)，考虑样本数较少，后期继续扩大样本量。本研究所有患者治疗期间均出现Ⅲ～Ⅳ级的粒细胞和血小板减少，骨髓抑制期间出现的感染以肺部感染为主，提示应重视呼吸道感染的预防。恶心、呕吐等胃肠道反应均可耐受，无患者出现严重肝肾功能损害。1例患者在治疗初期因颅内出血死亡，考虑与AML未缓解、血小板严重减少有关。本研究结果表明,治疗方案不良反应可耐受，安全性较好。

综上所述，本研究应用DAC联合IAG/DAG治疗AML，获得较好的临床疗效，且不良反应可耐受，安全性较好，对于老年患者以及身体状态无法耐受强化疗的年轻患者，值得临床推广应用。