某院近10年来含毒性药材中成药的不良反应报告分析

李正伟 宋复兴 王 欢

(上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科，上海市 201999，电子邮箱：3027870834@qq.com)

2018年8月30日，国务院发布第23号令《医疗用毒性药品管理办法》[1]，旨在加强医疗用毒性药品的管理，防止中毒或死亡事故的发生。2019年5月7日，上海市卫生健康委员会和上海市中医药管理局发布《关于本市贯彻实施<中华人民共和国中医药法>和<上海市发展中医条例>情况的报告》[2]，报告中提及中医药发展已成为国家战略，今年是贯彻落实党中央传承发展中医药战略部署的开局之年，我市于2019年执行《上海市中药饮品炮制规范(2018版)》，该炮制规范增加了大量的安全性控制指标。以中药饮片为原料制成的中成药，尤其是含毒性药材制成的中成药导致的不良反应发生率越来越高，使人们对中成药应用合理性的关注度增加[3]。本文对我院近10年来含毒性药材中成药导致的不良反应报告情况进行调查，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 资料来源于CDR1.0-06版国家药品不良反应监测系统(http://111.202.232.186/)。

1.2 方法 进入国家药品不良反应监测系统后，输入我院用户名及密码进入我院药品不良反应上报系统。点击报告表检索，选择时间为2009年1月至2018年12月；报告类型：全选；药品类型选择“怀疑用药”；药品分类选择“中药”。点击“查询”获取该选择时间段内所有临床应用的中成药(不含中草药，本网站选择中药仅出现中成药)导致的不良反应的上报数据。对所有导致不良反应的中成药进行成分查询，并着重对含毒性药材中成药进行整理、汇总和分析。

1.2.1 含毒性药材定义：参照《中华人民共和国药典》(2015年版)[4]，该药典共收录83种毒性中药，按毒性级别分为大毒10种、有毒42种、小毒31种。(1)大毒中药：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥。 (2)有毒中药：干漆、土荆皮、山豆根、三颗针、千斤子、千斤子霜、制川乌、天南星、制天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、白屈菜、半夏、朱砂、华山参、全蝎、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、狼毒、臭灵丹草、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾酥。 (3)小毒中药：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、大皂角、飞扬草、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、金铁锁、草乌叶、南鹤虱、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、绵马贯众碳、蒺藜、鹤虱、紫萁贯众、磕藤子、翼首草。

1.2.2 药品不良反应相关定义[5]：(1)药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。(2)严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况。(3)新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。

2 结 果

2.1 2009～2018年中成药不良反应发生情况 2009～2018年我院共上报因应用中成药发生不良反应462例，其中含毒性药材中成药发生不良反应86例，不含毒性药材中成药发生不良反应376例。 462例不良反应中，新的药品不良反应和严重药品不良反应(简称为新严)占62.34%(288/462)；含毒性药材中成药发生的不良反应中，新严占比80.23%(69/86)。见表1。

表1 2009～2018年我院中成药不良反应发生情况及新严占比

注：新严占比=(新的严重不良反应+严重不良反应+新的一般不良反应)例数/发生总例数×100%。

2.2 含毒性药材中成药不良反应的临床表现 86例出现不良反应的患者中，临床表现以皮肤及其附件不适最多见(皮疹、红斑疹、荨麻疹、瘙痒等)，其次是呼吸系统症状(如胸闷、呼吸困难)、消化系统症状(呕吐、腹泻、腹痛等)，部分患者出现神经系统症状(头晕、头痛、眩晕等)及心脑血管系统症状(血压升高等)。导致不良反应的含毒性药材中成药共有44种，排名前3位的药物分别是小金胶囊(12例占13.95%)、疏血通注射液(10例占11.63%)、巴特日七味丸(7例占8.14%)。见表2。

2.3 含毒性成分中成药的毒性成分及药物类别 发生不良反应的44种含毒性药材的中成药中，内科用药最多，共18种，占40.91%(18/44),其次为骨伤科用药，共11种，占25.00%(11/44)，耳鼻喉科用药共7种，占15.91%(7/44)。44种中成药中，有25个品种含有1味毒性药材，占56.82%(25/44)；有12个品种含有2味毒性药材，占27.27%(12/44)；有5个品种含有3味毒性药材，占11.36%(3/44)；有2个品种含有5味毒性药材，占4.55%(2/44)。见表3。

表2 含毒性药材中成药不良反应的临床表现

注：不良反应的临床表现有时累及多个系统，因此症状合计数等于或大于不良反应发生数。

表3 44种中成药的含毒性成分及药物类别

3 讨 论

2009～2018年，我院共上报中成药发生不良反应462例，新严占62.34%，其中含毒性药材中成药发生不良反应86例，占18.61%，其中新严占80.23%。发生不良反应的含毒性药材中成药共有44种，其中内科用药最多(40.91%),其次为骨伤科用药(25.00%)、耳鼻喉科用药(15.91%)。每种中成药含1～5味毒性药材。不良反应累及的系统-器官几乎遍布全身，主要表现在皮肤及其附件(皮疹、红斑疹、荨麻疹、瘙痒等)，亦有表现在呼吸系统、消化系统、神经系统、泌尿系统等。外科用药中，以小金胶囊发生的不良反应最多(12例)。

3.1 新严不良反应发生率 中成药的说明书中，药物不良反应项的叙述大多较为简单，有的甚至只注明“尚不明确”。一旦发生药物不良反应，较多归类到新的药品不良反应，这可能是中成药新严不良反应占比高的原因之一。汪明群等[6]研究认为，中成药不是没有不良反应，而是缺少研究与发现。崔荣娜等[7]建议完善药品说明书的安全性信息，如标注警示语“本药品含有大毒成分，请慎用”，并在“注意事项”做适当的安全用药提示等。说明书的改进需要大量的临床数据，这也提示医务工作者要关注和积极上报中成药尤其是含毒性药材成分的中成药的不良反应发生情况。

3.2 不良反应累及的系统-器官发生的不良反应 含毒性药材中成药累及的系统-器官几乎遍布全身，但以皮肤及其附件为主，再次为呼吸系统、消化系统，还有部分出现神经系统及心脑血管系统症状。导致不良反应的44种药品中，排名前3位的是小金胶囊、疏血通注射液、巴特日七味丸。内科用药最多，其次为骨伤科用药，再次为耳鼻喉科用药。其中小金胶囊的不良反应报告最多，共12例(13.95%)，应密切监测。小金胶囊的主要功能是散结消肿，化瘀止痛，用于治疗子宫内膜异位症、卵巢囊肿和子宫肌瘤等妇科疾病，其含有的毒性药材是制草乌和木鳖子[8]。该药还可用于治疗非细菌性前列腺炎、男性尿道炎后综合征、甲状腺肿、带状疱疹后遗神经痛、阴茎硬结症、聚合性痤疮、小儿肠系膜淋巴结炎等[9]。该药主要不良反应表现为皮疹、红斑疹、荨麻疹等，多在用药后3 d内发生。虎宝贵[10]也报告，小金胶囊发生的不良反应主要表现是皮疹，且多数患者在服药3 d内发生。

3.3 含毒性药材中成药不良反应发生原因分析

3.3.1 药物毒性：含毒中药饮片及中成药的“毒-效”关系一直备受关注[11]。中成药中的毒性成分往往既是有效成分，也是毒性的来源。例如，乌头类中药(川乌、草乌等)治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎等有明显效果[12]，但乌头类中药中含有双酯型生物碱，0.25 mg的双酯型生物碱就能引起明显的心脏毒性、神经系统毒性反应等[13]。马钱子为大毒中药，士的宁和马钱子碱是马钱子的有效成分和毒性成分，其在抗肿瘤、骨伤科等方面的药用价值高，但在一定范围内，马钱子治疗疾病的效果随着使用剂量的增大而增强，其毒副作用也随之增加[14]。此外，有毒的动物类中药材，如蟾酥、斑蝥、水蛭、蜈蚣、土鳖虫等，均含有抗肿瘤的活性成分，亦是其毒性成分[15]。对于恶性肿瘤，医者多采用“以毒攻毒”之法[16]，如《卫济宝书》云：“猛烈之疾以猛烈之药，此所谓以毒攻毒也。”

3.3.2 长期和超量服用：朱砂广泛用于治疗癫痫、心悸、失眠等多种疾病，但其主要有效成分为硫化汞，长期服用易造成汞在肝脏蓄积，进而产生毒性[17]。有实验研究发现，长期服用朱砂可引起汞蓄积而导致大鼠肾损害、肾炎和轻微纤维化[18]。雄黄为硫化物类矿物药，主要含二硫化二砷，其味辛，性温，有毒，归肝、大肠经[19]。如果超剂量或者长期按一定剂量服用雄黄及其制剂会导致蓄积中毒，造成肝脏损害[20]。

3.3.3 联合用药的增毒现象：(1)1种中成药含多种不同毒性成分，例如安脑丸同时含雄黄和朱砂两种毒性成分。宋丹丹等[21]认为，雄黄和朱砂配伍应用可增毒或减毒，建议控制两者的用量以减轻毒性，同时可改变含有雄黄和朱砂的中成药的剂型和服用方法，以达到增效减毒的作用。(2)不同中成药中含有相同的毒性成分，例如大活络胶囊和虎力散胶囊均含有毒性药材制草乌，两者合用易发生乌头碱中毒[22]。(3)不同中成药中含有相克毒性成分，如清脑复神液(含制半夏)和清感九味丸(含制草乌)，根据中药十八反的配伍禁忌原则，半夏与草乌不能同用，如两药联合应用则会增加毒性。中成药中所含的成分也应遵循中药的配伍禁忌原则，违反十八反、十九畏的配伍用药属不合理用药，要警惕其不良反应的发生[23]。

3.4 合理用药建议

3.4.1 开发中成药处方前置审核系统：为提高处方用药合格率，促进临床合理用药，已陆续有医院开发了处方前置审核系统。廖丽娜等[24]报告，开发处方前置审核系统，对问题处方直接设置为“拦截”，系统会把问题处方发送到审方药师工作端，药师及时复审后，确认处方合理则医生工作端处方正常打印，若药师认为处方不合理，则在线与医生实时沟通，返回给医生修改，确认无误后选择点击“下一步”进行处方打印。该系统从源头上审核医生不合格处方，成效显著。张东肃等[25]报告，医院启动处方前置审核系统后，处方不合格率下降至0.02%。目前，针对中成药尤其是含毒性药材的中成药的处方前置审核系统尚不完善。

陈家仪等[26]报告，针对含“双毒”成分的中成药，医院开发了促进中药合理应用的信息支撑系统，可实时监控并智能化提示。建议开发含毒性药材中成药的处方前置审核系统，提供更多的提醒功能，如提示中成药所含毒性药材的用法、用量，提醒含相同毒性药材的中成药时，提示“XX与XX毒性成分重复”等。要实现这些功能，临床药师需要做大量的前期工作，要将中成药的药材成分、功效、主治、用法用量、注意事项等数据导入，并且要时刻维护和更新数据。

3.4.2 对西药师进行中医药学培训：我院为三甲综合性医院，开具中成药处方的医师多为西医师，他们大多是凭借药品说明书的功效来用药，对具体中药成分的功效及其毒性并不了解，存在一定的用药风险，所以应加强非中医资质医师的培训[27]。上海市卫生健康委员会早在2009年就非常关注西医师开具中成药的情况，并于其官网发布关于规范西医学中医在职培训办班管理工作的通知[28]。培训时间为两年，课程设置包括理论学习和临床实践两部分，培训结束后考试合格者，颁发“西医学中医在职培训合格证书”，取得该证书的西医师方可开具中药饮片处方。

3.4.3 警惕部分不含毒性成分但对人体造成伤害的中成药：有些中成药的药材组成中并没有药典上标明的毒性药，但服用后仍可导致不良反应发生，如产复康颗粒、活力苏口服液、精乌胶囊、蒲参胶囊、芪参胶囊等，上述药品均含有何首乌。何首乌生品能解毒消痈、润肠通便；制首乌能补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨，民间应用十分广泛[29-30]。国家食品药品监督管理总局发布的《药品不良反应信息通报》显示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险[31]。这提示医务人员在使用何首乌及其成方制剂前，应充分了解其用药风险，对肝功能不全患者应避免使用，并且严格按说明书中的用法用量服用，避免长期或超量用药。建议含何首乌的相关中成药都增加注意事项：“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”。又如通迪胶囊、通天口服液、鼻炎片、鼻渊舒口服液等均含有细辛，细辛因含马兜铃酸而具有肾毒性作用[32]。

中医药作为中华民族的原创医学，是我国医药卫生事业的重要组成部分，在经济社会发展中发挥重要作用。但临床应用含毒性药材中成药时易发生各种不良反应，建议临床应用时应慎重。