英夫利昔单抗治疗类固醇难治性溃疡性结肠炎的临床观察▲

张 喆 郑长清 秦芳芳 林 艳

(中国医科大学附属盛京医院第二消化内科，辽宁省沈阳市 110000，电子邮箱：zhangz@sj-hospital.org)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性结直肠炎症性疾病，可反复发作，有致残性[1-2]。UC的标准治疗药物包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂。糖皮质激素可以迅速地缓解中重度UC患者的发热、便血、排便次数增多等症状，是目前中重度活动期UC诱导缓解的首选药物。然而仍有15%～20%的重度UC患者使用高剂量糖皮质激素未能获得满意疗效[3]。近年来，生物制剂的应用显著地改善了UC患者的预后[1-5]。其中，英夫利昔单抗(infliximab，IFX)是一种针对肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的嵌合单克隆抗体，是第一个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗中重度UC的生物制剂，并且已有研究证实其在UC甚至难治性UC患者中具有确切疗效[6-7]。急诊结肠切除术是难治性UC患者的唯一治疗选择，而环孢菌素及IFX等药物可使大量难治性UC患者免于切除结肠[8]。近年研究表明，中重度活动期UC患者使用IFX治疗3年，疗效及耐受性均良好[9]。因此，本研究探讨IFX对中重度类固醇难治性UC患者的疗效和耐受性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2017年7月我院接受IFX治疗的42例类固醇难治性(糖皮质激素治疗无效或依赖)中重度UC患者的临床资料。UC的临床表现、结肠镜检查及病理组织学检查，符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[10]中的相关确诊标准。类固醇难治性UC定义：激素无效指经泼尼松或相当于泼尼松0.75 mg/(kg·d)治疗超过4周[10]，或在5～7 d内对静脉皮质类固醇治疗无应答[11-12]；激素依赖指虽能保持疾病缓解，但治疗3个月后泼尼松仍不能减量至10 mg/d，或在停用激素后3个月内复发(自然或经药物治疗，UC进入缓解期后，再次出现便血、腹泻)[10]。其中男性22例，女性20例(包括孕中期女性2例)；年龄18～59(32.43±7.31)岁；病程2～156个月，中位病程84个月；初发型7例，慢性复发型35例；均为广泛结肠型；中度15例，重度27例。本研究经我院伦理委员会批准，患者均对本研究知情同意。

1.2 方法 中重度UC患者静脉用足量泼尼松治疗5～7 d疾病仍处于活动期者，立即停用泼尼松，改用IFX治疗。泼尼松依赖或泼尼松应用时间已经超过1周的UC患者，泼尼松剂量按照每周减5 mg逐渐减量至停用，改用IFX治疗。分别于IFX开始治疗时、IFX治疗后第2周、第6周静脉输注5 mg/kg IFX 1次作为诱导缓解(每次静脉输注时间不少于3 h)，之后每8周静脉给药1次维持缓解。

1.3 观察指标 (1)记录治疗期间IFX的使用情况。(2)记录患者IFX治疗后第1周、第2周、第6周、第14周、第52周的临床应答情况及无效情况。临床应答：Mayo评分[10]相较于基线值(IFX治疗前)降幅≥30%且下降≥3分，便血维度评分下降≥1 分或评分为0分或1分。无效指未达到临床应答标准。由于IFX治疗后第1周、第2周、第6周时没有完善肠镜检查，因此上述时点的Mayo评分为除去内镜维度评分的部分Mayo评分。(3)治疗第14周及第52周复查肠镜，根据Mayo评分[10]进行疗效评定，包括临床缓解(0≤Mayo评分≤2分且无任一维度评分>1分，其中包括黏膜愈合即Mayo评分中内镜维度评分为0分)、临床未缓解(Mayo评分>2分或便血维度评分≥2分)。(4)收集患者治疗前、IFX治疗后第14周及第52周的实验室指标，包括血红蛋白、血小板计数、白蛋白、C反应蛋白、红细胞沉降率、D-二聚体、钙卫蛋白。(5)记录IFX开始治疗时至治疗后第52周期间的不良反应发生情况(包括机会性感染、药物过敏反应等)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，非正态分布的计量资料以[M(Q1,Q3)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肠镜下表现 42例患者应用IFX后第14周时临床缓解22例(52.38%)，其中黏膜愈合20例(47.62%)，临床未缓解20例(47.62%)；第52周时临床缓解20例(47.62%)，其中黏膜愈合18例(42.86%)，临床未缓解22例(52.38%)。

2.2 IFX使用情况 观察至IFX治疗后第52周，42例患者的IFX中位使用次数为2(2，6)次；临床应答的患者使用IFX 1～6(4.03±1.59)次；临床缓解的患者使用IFX 1～6(4.12±1.24)次；完全缓解的患者使用IFX 1～6(4.78±1.13)次。

2.3 临床应答情况 42例患者应用IFX后第1周、第2周、第14周时均临床应答28例(66.67%)，无效14例(33.33%)；第6周、第52周时均临床应答29例(69.05%)，无效13例(30.95%)。

2.4 治疗前后改良Mayo评分比较 治疗第14周时、第52周时患者改良Mayo评分分别为[3(0，7)]分、[4(0，7)]分，均低于治疗前的[12(10，12)]分(z=-7.049、-6.992，均P<0.001)。

2.5 实验室指标 治疗第14周及第52周时，患者C反应蛋白、红细胞沉降率、血小板计数、D-二聚体、钙卫蛋白水平均较治疗前降低，血红蛋白及白蛋白水平均较治疗前升高(均P<0.05)，见表1。

表1 IFX治疗期间实验室指标变化[M(Q1,Q3)]

注：与治疗前比较，#P<0.05。

2.6 不良反应 患者IFX治疗期间，合并巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染2例(4.76%)，合并EB病毒感染2例(4.76%)，均予更昔洛韦抗病毒治疗[5 mg/kg、12 h/次，1周后改为5 mg/(kg·d)至复查病毒无血清学复制]，其间未停止IFX的使用；活动性肺结核1例(2.38%)，立即停止应用IFX并予系统规范抗结核治疗，结核症状控制且未播散，该患者出现结核感染症状时UC已达到临床缓解，故此后未继续应用IFX；出现皮疹、面部水肿4例(9.52%)，于IFX停药后自行缓解或恢复，再次使用IFX治疗前静脉注射10 mL浓度为 10%的葡萄糖酸钙注射液预防性抗过敏，未再出现以上过敏症状。

2.7 无效患者治疗情况 至IFX治疗后第52周时仍有13例患者治疗无效，其中重度6例，中度7例。6例重度患者中，有1例患者于IFX治疗后第6周出现双腕、双踝关节对称性红肿热痛，排除痛风及类风湿关节炎，予静脉推注10 mL浓度为10%葡萄糖酸钙注射液后症状改善，于IFX治疗后第14周上述症状再次出现，查抗IFX抗体血清浓度小于4 ng/mL，不排除IFX过敏反应，加用环孢素治疗无效，故予患者行全结肠切除+回肠储袋+肛管吻合术治疗；3例患者于IFX治疗后第2周复查肠镜达到临床缓解，继续应用IFX治疗，第14周时复查肠镜，内镜维度的Mayo评分≥2分，且出现便血及排便次数增多的症状，考虑为UC复发，其中1例停用IFX改用环孢素治疗，2例继续应用IFX同时加用硫唑嘌呤治疗，均仍有黏液脓血便症状，第52周时复查肠镜，Mayo评分下降<3分，提示治疗无效，该3例患者拒绝全结肠切除+回肠储袋+肛管吻合术治疗，自行口服美沙拉嗪维持治疗；2例患者于IFX治疗后第14周复查肠镜达到临床缓解，继续应用IFX治疗，第52周时复查肠镜，Mayo评分的内镜维度评分≥2分，且出现便血及排便次数增多的症状，考虑为复发，加用环孢素治疗有效，分别在停用环孢素4个月及8个月后再次出现重度活动期UC症状，未复查肠镜，自行口服美沙拉嗪症状无改善，故行全结肠切除+回肠储袋+肛管吻合术治疗。7例中度患者于IFX治疗后第14周、第52周Mayo评分下降均<3分，提示治疗无效，但由于患者便血及排便次数维度评分均为2分，现口服美沙拉嗪维持治疗。

3 讨 论

糖皮质激素因具有强大的抗炎和免疫抑制特性而被用于重度UC的诱导缓解治疗[13-15]，但其不能使所有UC患者的肠道黏膜愈合，且不能长期应用，故患者有复发的可能[16]。生物制剂领域的发展改变了UC特别是糖皮质激素初治失败的UC治疗思路。美国食品药品监督管理局批准用于治疗UC的四种药物包括IFX、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。IFX是一种重组DNA衍生的人鼠嵌合单克隆抗体，与人类跨膜型或可溶性TNF-α结合，形成稳定的复合物，可被网状内皮细胞清除，半衰期为10～14 d[17]。

有学者发现，单次静脉注射IFX用于难治性中重度UC的诱导缓解起效迅速，可降低结肠切除率[18]。本研究中，患者使用IFX(4.12±1.24)次即达到临床缓解，且应用IFX第1周临床应答率为66.67%，表明IFX起效迅速。而Kohn等[19]研究发现，与接受两次或多次输注IFX的患者相比，接受单次输注IFX的患者早期结肠切除率更高。研究显示，采用IFX治疗难治性UC，85.6%的患者用药至第8周时治疗有效，从而避免了急诊结肠切除术；随访2年时，56%的患者不需要行结肠切除术[20]。而本研究中，IFX治疗后第52周时仍有13例患者治疗无效，其中3例(7.1%)行手术治疗，说明IFX治疗可使大部分难治性UC患者避免了手术切除结肠。

黏膜愈合可以使UC达到长期缓解并且改变UC的自然进程，被认为是一个非常重要的UC治疗目标。Hassan等[21]的研究显示，难治性UC患者经IFX诱导后的临床缓解率和黏膜愈合率分别达到65.9%和54.5%。本研究中，IFX治疗第14周时临床缓解率和黏膜愈合率分别为52.38%和47.62%，第52周时临床缓解率和黏膜愈合率分别为47.62%和42.86%。说明IFX可使部分难治性UC患者达到临床缓解甚至完全缓解。

粪便钙卫蛋白作为一种特异性钙结合蛋白，可用于评估炎症性肠病等肠道疾病的炎症程度，同时可以预测复发，Beswick等[22]的研究显示，钙卫蛋白水平可准确地预测急性重症UC患者的静脉应用IFX后的临床缓解率及手术率。本研究结果显示，与应用IFX治疗前相比，治疗第14周及第52周时患者粪便中的钙卫蛋白水平下降(P<0.05)，但由于本研究样本量较小，未能对钙卫蛋白的预测能力进行深入分析。研究表明，C-反应蛋白、红细胞沉降率、血小板计数与UC活动程度相关，血清白蛋白水平与UC急性期无关，而与UC慢性复发性炎症有关，且活动期UC患者凝血指标多有异常[23-25]，而在本研究中，IFX治疗第14周及第52周时患者血清C-反应蛋白、红细胞沉降率、血小板水平均较治疗前降低，血红蛋白水平均较治疗前升高(P<0.05)，与上述研究结果相似。也有学者指出，血液指标不能取代内镜检查用于评估黏膜的愈合程度[26]。但由于频繁的内镜检查可能加重肠道出血，且笔者认为其在某种程度上可能与活动期UC的治疗效果密切相关，因此规律检测血清学指标对于UC的疗效观察可能更为重要。

重症UC患者长期营养不良，且既往曾应用过激素或免疫抑制剂，此类患者的用药安全性也是临床医生需要考虑的问题。欧洲克罗恩病和结肠炎组织对于炎症性肠病合并病毒感染患者的治疗意见是：在使用免疫调节剂治疗期间，若黏膜中检测到CMV，应开始进行抗病毒治疗，并且在结肠炎性症状改善之前考虑停用免疫调节剂；若发生全身性CMV感染，必须停用免疫调节剂；若发生严重EB病毒感染，应开始进行抗病毒治疗并停用免疫调节剂[27]。本研究中出现UC合并CMV感染2例，合并EB病毒感染2例，但均为血清中病毒DNA阳性，并未在肠黏膜中检测出CMV及EB病毒，无全身系统表现，且给予更昔洛韦抗病毒治疗后血清病毒DNA转阴，因此未间断IFX使用。还有1例患者应用IFX后出现肺结核，因肺结核发病时UC已经达到临床缓解，故而在停用IFX后行规律抗结核治疗，患者结核病情得以控制，在继续口服美沙拉嗪维持治疗后UC无复发。此外，有1例患者出现较严重的双腕、双踝关节对称性红肿热痛，予静脉推注10 mL浓度为10%葡萄糖酸钙注射液后症状改善，而第14周时再次应用IFX后上述症状再次出现，查血清抗IFX抗体阴性，不排除IFX过敏反应，加用环孢素治疗无效，故行IPAA手术治疗，其余不良反应表现为少数患者出现皮疹、面部水肿等，多于停药后自行缓解或恢复，考虑原因可能为IFX是人-鼠嵌合单克隆抗体，不良反应的发生与鼠源性成分相关。本研究中的2例孕中期UC患者对IFX反应良好，且未发生不良反应，这与国外有关IFX对炎症性肠病孕妇的使用安全性研究的结论相符合[28]。

综上所述，IFX治疗中重度类固醇难治性UC起效快速，且临床应答率、完全缓解率、临床缓解率均较高。但由于本研究样本量较小，且随访时间较短，未来仍需进行长期、多中心、大样本的研究进一步证实该结论。