初诊伴髓外病变的多发性骨髓瘤患者的临床特征及预后分析

付庆华，夏冰，杨洪亮，许雯，赵海丰，于泳，赵智刚，王亚非，王晓芳

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的血液系统疾病，其发病率居血液恶性肿瘤第2 位。患者可出现高钙血症、肾功能不全、贫血、骨破坏等症状，多伴随受累部位骨痛。少数患者就诊时发现软组织浆细胞瘤，称为合并髓外病变（extramedullary disease，EMD）的MM，发生率为3.5%～18%［1］。既往研究认为，伴EMD 的MM 多表现为细胞遗传学高危、治疗抵抗、生存期短等，但随着研究深入，发现伴非骨旁髓外病变（strict EMD，sEMD）的MM 患者在临床表现、治疗反应及预后方面均较伴骨旁髓外病变（bone-related EMD，bEMD）的MM 患者差。本研究旨在通过对伴bEMD 和sEMD 的MM 患者临床特征、预后等方面的观察，探究化疗、自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）等治疗对预后的影响，以指导临床实践工作。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010 年1 月—2018 年6 月天津医科大学肿瘤医院收治的伴EMD的初诊MM患者112例，其中13例患者因个人原因未行完整治疗及随访而出组，有完整治疗方案及规律随访患者99例。其中bEMD患者（bEMD组）57例，男36例，女21例，中位年龄62岁（35～80岁）；sEMD患者（sEMD 组）42 例，男29 例，女13 例，中位年龄62 岁（36～76岁）。

1.2 诊断标准 所有患者均参照国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）诊断标准［2］，EMD 定义为浆细胞瘤累及骨髓和骨骼之外的器官，如皮肤、皮下软组织、肝、脾、淋巴结和胸膜等。EMD诊断经活检病理证实，并除外骨孤立性浆细胞瘤和孤立性髓外浆细胞瘤。

1.3 临床观察指标 所有入选患者均进行血常规、肝肾功能、白蛋白、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、血钙、β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、胱抑素C、血清免疫固定电泳、血清免疫球蛋白测定、骨髓细胞学检查、流式细胞术、骨髓活检等检查，并接受X线、CT、MRI及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）等检查。部分患者完善了免疫荧光原位杂交、染色体核型分析等相关遗传学检查。

1.4 治疗方案 主要选用以硼替佐米、沙利度胺为主及传统化疗3种不同方案为基础的综合治疗。bEMD组行硼替佐米为主化疗患者27例，行沙利度胺为主化疗者23例，传统化疗者7 例，其中4 例行ASCT，2 例结合放疗。sEMD 组行硼替佐米为主化疗者26例，行沙利度胺为主化疗者13例，传统化疗者3例，其中8例行ASCT并均为硼替佐米诱导治疗；2组化疗方案选择差异无统计学意义（χ2=2.174，P=0.337）。

1.5 疗效评价 疗效评价依据IMWG的标准［3］，分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。所有患者均随访至2019年5月30日。

1.6 统计学方法 用SPSS 25.0软件进行数据分析。对临床特征进行描述性分析，计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。计量资料不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，采用秩和检验。采用Kaplan-Meier 法进行生存分析并绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank法，采用Cox模型进行多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者在性别、年龄、免疫球蛋白类型、Durie-Salmon（DS）分期、国际分期系统（ISS）、血红蛋白、白蛋白、LDH、β2-MG、骨髓浆细胞比例、骨破坏数量、染色体核型、RB-1 缺失、TP53 缺失、IgH 重排、1q21 扩增等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 髓外病变部位及特征 对99例患者EMD部位进行统计，70 例（70.7%）患者存在1 处EMD，29 例（29.3%）患者存在2处及以上EMD。bEMD组中有1处、2 处及以上EMD 者分别为46 例（80.7%）和11 例（19.3%）。肋骨是bEMD 患者髓外病变发生最多的部位，为24 例（42.1%），其次为椎骨21 例（36.8%）、胸骨6 例（10.5%）、颅骨6 例（10.5%）、骨盆5 例（8.8%）、肱骨2 例（3.5%），其他少见部位为股骨、锁骨、趾骨、胫骨、下颌骨等。sEMD组中有1处、2处及以上EMD 的分别为24 例（57.1%）和18 例（42.9%）。软组织是sEMD 患者髓外病变发生最多的部位，为21 例（50.0%），其次为淋巴结18 例（42.9%）、胸膜9例（21.4%）、肾脏5例（11.9%）、肺4例（9.5%）、脾3例（7.1%）、肝2例（4.8%），其他偶见于胰腺、胃、前列腺及心包等处。患者初诊时临床症状多与髓外受累部位相关。

2.3 疗效评价 bEMD 组57例中10例（17.5%）CR，11例（19.3%）VGPR，17例（29.8%）PR，14例（24.6%）为SD，5例（8.8%）PD，治疗总缓解率66.6%；sEMD组42 例中7 例（16.7%）CR，1 例（2.4%）VGPR，9 例（21.4%）PR，7 例（16.7%）SD，18 例（42.9%）PD，治疗总缓解率40.5%。总缓解率bEMD 组高于sEMD 组，差异有统计学意义（χ2=6.718，P＜0.05）。

Tab.1 Clinical characteristics of patients between the two groups表1 2组患者临床特征比较

2.4 生存分析 患者中位随访时间43个月（1～79个月），截至随访结束，共有62例（62.6%）患者死亡，其中bEMD组30例（48.4%），sEMD组32例（51.6%）。49例患者死于疾病进展或复发，7例患者死于肺感染,3例患者死于肾功能衰竭，2例死于心力衰竭，1例死于肠梗阻。对2组患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）进行分析，显示bEMD组患者中位PFS为20个月（1～69个月），sEMD组为10个月（1～51个月），差异有统计学意义（Log-rankχ2=7.793，P＜0.05），见图1。在OS方面，bEMD和sEMD组中位时间分别为45个月（1～78个月）和15个月（1～79个月），差异有统计学意义（Logrankχ2=8.100，P＜0.05），见图2。

Fig.1 Comparison of PFS between bEMD group and sEMD group图1 bEMD组与sEMD组PFS比较

Fig.2 Comparison of OS between bEMD group and sEMD group图2 bEMD组与sEMD组OS比较

2.5 影响患者预后的多因素Cox回归分析 以是否出现疾病相关死亡为因变量（否=0，是=1），根据单因素分析结果选择自变量建立模型。对bEMD组的多因素分析，以ISS 分期（Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、血红蛋白（＜110 g/L=0，≥110 g/L=1）、白蛋白（＜40 g/L=0，≥40 g/L=1）、LDH（＜250 U/L=0，≥250 U/L=1）、β2-MG（＜2.7 mg/L=0，≥2.7 mg/L=1）、TP53（未突变=0，突变=1）为自变量建立模型。结果显示，β2-MG≥2.7 mg/L 是bEMD 患者疾病相关死亡的危险因素（P＜0.05），见表2。对sEMD 组患者预后的多因素分析，以年龄（＜60岁=0，≥60岁=1）、ISS 分期（Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、β2-MG（＜2.7 mg/L=0，≥2.7 mg/L=1）为自变量建立模型，结果显示年龄≥60岁、ISSⅢ期是sEMD 患者疾病相关死亡的影响因素（均P＜0.05），见表3。影响总体99 例EMD 患者预后的多因素分析，以年龄（＜60 岁=0，≥60 岁=1）、ISS 分期（Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、血红蛋白（＜110 g/L=0，≥110 g/L=1）、白蛋白（＜40 g/L=0，≥40 g/L=1）、β2-MG（＜2.7 mg/L=0，≥2.7 mg/L=1）、LDH（＜250 U/L=0，≥250 U/L=1）、TP53（未突变=0，突变=1）为自变量建立模型。结果显示，年龄≥60 岁、β2-MG≥2.7 mg/L、TP53 突变是伴EMD 患者疾病相关死亡的危险因素（均P＜0.05），见表4。

Tab.2 Cox regression analysis of multivariate factors affecting the prognosis of bEMD patients表2 影响bEMD患者预后的多因素Cox回归分析

Tab.3 Cox regression analysis of multivariate factors affecting the prognosis of sEMD patients表3 影响sEMD患者预后的多因素Cox回归分析

Tab.4 Cox regression analysis of multivariate factors affecting the prognosis of 99 patients with EMD表4 影响99例EMD患者预后的多因素Cox回归分析

Tab.5 Effects of treatment on prognosis of bEMD and sEMD patients表5 治疗对bEMD组和sEMD组患者预后的影响

2.6 治疗对预后的影响 2组患者在化疗方案选择上差异无统计学意义。对其生存分析发现，bEMD组和sEMD组以硼替佐米和沙利度胺为主的两种化疗方案均不能改善EMD患者的中位OS和PFS，见表5。对接受ASCT 的患者生存情况进行分析，因bEMD组移植患者数量较少，为减少偏倚，未行相关分析。在sEMD组8例行硼替佐米序贯ASCT治疗的患者与未行ASCT 的患者相比，中位OS（79 个月vs.12 个月）和中位PFS（49 个月vs.9 个月）的差异有统计学意义（OS 和PFS Log-rankχ2分别为8.406 和10.152，P＜0.05），见图3。

Fig.3 Comparison of OS and PFS with and without ASCT after bortezomib in sEMD group图3 sEMD组硼替佐米治疗后行ASCT和未行ASCT的OS和PFS比较

3 讨论

随着近些年如硼替佐米、来那度胺及ASCT的开展及广泛应用，MM患者生存期明显延长［4］。由于影像技术的发展，尤其是全身低剂量CT、MRI 及PETCT的普及应用，EMD的检出率逐年增加。既往不少研究将bEMD 和sEMD 纳入统一EMD 范畴进行讨论，但在2016 年美国血液学会（ASH）会议上，sEMD被纳入MM 的不良预后因素［5］，且近年研究认为bEMD 是肿瘤负荷过重导致的肿瘤细胞向外周侵犯，并不意味着细胞侵袭性增强或肿瘤微环境的改变，提示应将两者区别看待。目前关于2 种EMD 临床特征及预后的研究，国内外报道相对较少。

髓外病变似乎可发生在身体各组织及器官，本研究显示肋骨及软组织分别为2种髓外侵犯最多发部位，多数患者伴随相应受累区域疼痛及功能障碍。Usmani等［6］分析了936例伴髓外病变MM患者，初诊EMD最常见于胸壁、肝脏、淋巴结、椎旁区域的皮肤软组织，而肝脏受累多为复发难治MM患者。另外，中枢神经系统也可有累及，虽只约1%的患者发生，但往往预示预后极差，平均中位OS仅3～7个月，精神症状及认知障碍可辅助诊断［7-8］。虽然对MM 的研究日益深入，但髓外病变的分子机制仍未完全阐明。多数研究认为趋化因子受体如CC 趋化受体因子（CCR）1、CCR2、CXC 趋化因子受体4（CXCR4）等表达降低，趋化因子VLA-4、CD44 等表达的下调与细胞向髓外迁移密切相关［9-10］。

近年研究认为sEMD 发生与血液浸润播散相关，表现为不依赖骨髓环境生长的高侵袭性行为，提示其较差的预后［11］。国内外相关研究多提示sEMD的发生为预后不良因素［12-13］。笔者对初诊患者疗效及预后分析显示，在化疗有效率或生存情况方面，伴sEMD 的MM 患者明显差于bEMD 患者。邓书会等［14］进行的一项单中心初诊834 例MM 患者回顾性研究显示，所有初诊或疾病过程中发生的sEMD 均为独立不良预后因素，初诊时伴sEMD及bEMD患者中位OS 分别为14.0 及37.5 个月（P=0.002），中位肿瘤进展时间（TTP）分别为11.5 和27.0 个月（P=0.004），其结果与本研究相近。

笔者观察到TP53 突变为EMD 患者独立不良预后因素，与国内外研究结果相似。TP53在正常细胞中发挥调节细胞生长、监测DNA损伤及促进DNA修复功能，其突变导致细胞正常基因守护功能的丧失。Billecke 等［15］研究发现sEMD 患者病理组织中TP53突变发生率为骨髓的2 倍，但在bEMD 以及无EMD的MM患者中未观察到，提示TP53促进骨髓瘤细胞髓外转移机制的可能性。Chang 等［16］发现中枢侵犯MM患者TP53突变率高达89%，与无EMD患者相比明显增高，提示TP53 突变可作为疾病预后不良因素［17］。本研究中，伴sEMD 组仅1 例患者出现TP53突变，并伴有RB-1 基因缺失、IgH 重排、CKS1B 扩增、CDKN2C缺失等多种细胞遗传学异常，使用硼替佐米化疗8 周期后快速出现复发，PFS 仅为8 个月，并在疾病进展1个月后死亡，也提示TP53突变对预后的不良影响。

对于伴EMD 患者的治疗方案目前尚未统一。邝丽芬等［18］研究认为来那度胺、硼替佐米等新药的治疗仅可一定程度改善伴EMD 患者的PFS，但硼替佐米序贯ASCT 可改善患者PFS 和OS，从而减轻EMD 对患者预后的不良影响。Laura 等［19］认为硼替佐米对伴EMD患者疗效肯定，而沙利度胺在此方面疗效欠佳［20］。虽然新药不断被批准应用于临床，化疗序贯造血干细胞移植仍是适合移植患者的一线治疗方案，早期移植患者PFS更长。Gagelmann等［21］认为伴EMD 患者行ASCT 后可使OS 和PFS 延长接近至无EMD患者，其中伴sEMD组与无EMD患者相比单次移植后3 年PFS 和OS 均无明显差异，分别为56.2%vs.48.3%（P=0.980）和52.0%vs.64.9%（P=0.390），这与本研究结果相似。本研究显示，沙利度胺及硼替佐米均不能明显改善2 组患者的生存，但在sEMD 组观察到硼替佐米化疗序贯ASCT 较未行ASCT 可显著改善患者预后。对于新的免疫调节剂如泊马度胺［22-23］，蛋白酶体抑制剂如伊沙佐米、卡非佐米［24-25］等是否能改善该部分患者预后，仍需要进一步研究。

综上，生存分析显示年龄≥60 岁、β2-MG≥2.7 mg/L 及TP53 突变为影响伴EMD 患者OS 的独立预后因素。伴sEMD的MM患者预后较伴bEMD组差，且目前仍缺乏有效的治疗手段，本研究结果提示含硼替佐米方案诱导序贯ASCT 可能延长伴sEMD 患者生存及无进展生存期。本研究样本量相对较小，研究结果可能存在偏倚，有待于进一步扩大样本量深入研究。