胰腺癌患者临床特征及预后分析

刘心悦 巫燕芬 马子骞 李学

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，由于其早期缺乏特异性临床表现，早期诊出率低，就诊时多为中晚期，且具有恶性程度高和预后差的特点，90%的患者常在诊断后5年内死亡。在我国，根据2018年国家癌症中心发布的2003至2013年居民癌症数据显示，在符合纳入条件的659 732例恶性肿瘤患者中，胰腺癌共有17 823例，占2.7%，其发病率在所有恶性肿瘤中排第十位，而胰腺癌的死亡率在所有恶性肿瘤中排第五位，且5年相对生存率在常见恶性肿瘤中最差，仅为7.2%[1]。有研究表明，发病部位、TNM分期、治疗方式、肿瘤标志物水平、肝转移等与胰腺癌患者预后密切相关[2]。本文对收治的102例病理诊断为腺癌的胰腺癌初诊患者进行研究，预期发现胰腺癌临床特征及影响胰腺癌预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年7月至2018年7月中日友好医院资料完善、病理明确诊断为腺癌的胰腺癌初诊住院患者102例，男57例，女45例；年龄29～81岁，中位年龄63.5岁。102例患者中，伴黄疸26例，伴腹痛65例，近期体重明显下降59例，伴恶心呕吐15例，伴食欲减退14例，伴腹胀10例，近期大便性状改变9例，近期血糖控制不佳18例，无明显症状因体检发现肿瘤标志物升高或发现胰腺占位10例。个人史及既往史：吸烟史26例，大量饮酒史15例，直系亲属肿瘤病史19例。既往有2年以上的糖尿病病史24例，2年内新发糖尿病或胰腺癌与糖尿病同时发现18例。部位：肿瘤发生于胰腺头(颈)部65例，胰腺体(尾)37例。Ⅰb期1例，Ⅱ期36例，Ⅲ期20例，Ⅳ期46例。治疗：根治手术50例，化疗56例，靶向治疗9例，放疗6例，肝超声消融3例，伽马刀2例，中医治疗39例。

1.2 诊断标准

1.2.1 胰腺癌的诊断标准参考2018版胰腺癌综合诊治指南[3]：手术患者依据外科手术以及病理检查证实，未进行手术的患者经过CT引导下穿刺活检、超声引导下穿刺活检等方式下做病理检查，腹水做脱落细胞学检查，且根据典型临床表现及影像学检查，包括CT、MRI、PET-CT等证实胰腺有占位性病变，病理诊断为胰腺癌，并且排除其他部位肿瘤胰腺转移的情况。

1.2.2 糖尿病诊断标准采用1999年世界卫生组织(WHO)标准：有典型糖尿病症状者，随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准：①经病理明确诊断为腺癌；②病例资料完善；③接受定期回访。

1.3.2 排除标准：①病例资料不全；②失访；③合并其他恶性肿瘤的患者。

1.4 观察指标 分析胰腺癌患者初诊时的一般情况、胰腺癌确诊时间、既往病史、病理、理化指标(肿瘤标志物、血糖)、曾采用的治疗方法(手术、化疗、靶向、放疗、中医治疗等)、总生存期等。

1.5 统计学分析 应用SPSS 20.0统计软件，采用Kaplan-Meier法的对数轶检验(Log-Rank test)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病合并胰腺癌临床特征分析 伴糖尿病的患者手术机会较少，头颈比例高，肿瘤分期晚期比例更大，肿瘤直径更大。见表1。

表1 糖尿病合并胰腺癌患者临床特征 例(%)

2.2 不同临床特征对胰腺癌患者预后影响

2.2.1 对胰腺癌生存时间无影响的因素：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、肿瘤部位、脉管癌栓与生存期无关(P>0.05)。见表2。

表2 对胰腺癌患者无影响的临床特征 例(%)

2.2.2 对胰腺癌生存时间有影响的因素：单因素分析显示，是否手术、肿瘤分期、淋巴结转移、手术切缘是否有癌浸润对胰腺癌患者的生存时间有影响(P<0.05)。见表3。

表3 对胰腺癌患者有影响的临床特征 例(%)

2.3 实验室检查

2.3.1 肿瘤标志物:临床上常检测的肿瘤标志物有CA199、CEA、CA153等，其中以CA199最有胰腺癌诊断价值。102例患者中，81例患者的CA199高于正常值，阳性率为79.4%，其中有35例患者CA199>1 000 U/ml(高于我院测量上限)，占患者总数的34.3%。102例患者中，48例患者CEA高于正常值，阳性率为47.1%，其中最高为1 000 ng/ml；49例患者的CA125高于正常值，阳性率48.0%，多见于合并腹水患者，数值最高为5 000 U/ml。见表4。

表4 肿瘤标志物检查结果 例(%)

2.3.2 肝功能(转氨酶):102例胰腺癌患者中，共有43例患者出现转氨酶升高，提示肝功能异常，但肝功能异常和肝功能正常的生存期无差别(P=0.524)。见表5。

2.3.3 胰腺功能(血清淀粉酶、脂肪酶):对89例有血清淀粉酶数据的胰腺癌患者进行分组，低于正常值11例，正常范围内56例，高于正常值22例，其中位生存期分别为6.1、7.95、9.15个月，使用Log-Rasnk法进行单因素分析，证明血清淀粉酶数值过低对胰腺癌预后有影响(P=0.011)。考虑原因可能与胰腺癌导致的胰腺血清淀粉酶分泌减少有关。对89例有脂肪酶数据的患者进行分组，按脂肪酶<20 U/ml，脂肪酶在20～100 U/ml,脂肪酶>100 U/ml分为3组，其中位生存期分别为7.6、7.85、7.0个月(P=0.432)。不能证明其与胰腺癌预后有关。见表5。

2.3.4 血脂:63例血酯资料齐全的合并总胆固醇升高的胰腺癌患者(n=12)中位生存期为5.2个月，总胆固醇正常患者(n=51)中位生存期为6.5个月，总胆固醇升高是胰腺癌预后的危险因素(P=0.037)。将63例血脂资料齐全的胰腺癌患者分为三酰甘油>1.7 mmol/L(n=19)和≤1.7 mmol/L(n=44)，其中位生存期分别为5.4和6.4个月(P=0.137)，不能证明三酰甘油升高是胰腺癌预后的危险因素。见表5。

3 讨论

3.1 结果 通过对102例病理诊断为腺癌的胰腺癌患者的进行回顾性研究，得出是否手术、淋巴结转移、肿瘤分期、CA199、切缘癌浸润、血清淀粉酶、总胆固醇为胰腺腺癌患者的危险因素。不能证明性别、年龄、饮酒史、吸烟史、高血压史、糖尿病史、肿瘤部位、脉管癌栓、转氨酶、脂肪酶、三酰甘油与胰腺腺癌预后有关。

3.2 初诊原因分析 胰腺癌早期难以诊断，发现时多为中晚期，故增加胰腺癌的早期诊出是尤为重要。102例初诊患者中，较多伴有以下症状：黄疸、腹痛、血糖升高、体重下降、腹胀、呕吐，这些是胰腺癌的重要首发症状，腹痛患者中，短者腹痛3 d，长者为1年，且多例患者疼痛症状持续超过1个月。在体重下降者中，下降

表5 肝功能、胰腺功能、血脂检查结果 例(%)

缓慢者最慢2个月下降2 kg，下降最快为3个月下降25 kg，且体重下降者占全部胰腺癌患者中的57.8%。故临床医师应该对腹痛、短期内体重下降明显的患者提高警惕，加做CA199及腹部超声提高早期诊断可能。经体检确诊胰腺癌的9例患者中，胰腺癌Ⅱ期占6例66.7%，早-中期占比明显高于总体患者中的占比，而早-中期患者预后明显好于晚期患者。体检时确诊胰腺癌的患者，平均生存期为18.3个月，长于总体评价生存期，故定期体检对于早期发现胰腺癌有重要意义，具有胰腺癌高危因素的患者应定期体检，有助于早期诊断胰腺癌，提高生活质量，延长生存期。

3.3 糖尿病与胰腺癌的关系 最新研究表明，部分新发糖尿病(2年内诊断)是胰腺癌的早期临床表现之一[4]。有研究选取了10年间1 030例肿瘤患者，在2组性别、年龄无统计学差异的情况下发现，肿瘤组空腹血糖值、糖尿病发生率均高于对照组(P<0.01),各项消化道肿瘤中胰腺癌平均空腹血糖最高，这表明胰腺癌与糖尿病及血糖异常关系密切[5]。

3.4 对胰腺癌预后的影响

3.4.1 糖尿病史对生存期的影响:Dandona等[6]对355例手术切除的胰腺癌患者进行回顾性分析，认为预后与是否伴有糖尿病史无关(HR=0.87,95% CI:0.66～1.14)。Hart等[7]分析得出术前糖尿病与胰腺癌患者死亡风险增加无关(P=0.676, HR=1.06, 95%CI:0.81～1.38)，伴糖尿病与不伴糖尿病患者胰腺癌切除术后的中位生存期分别为24个月和26个月，无统计学意义(P=0.610)。与本研究结论相同。也有学者认为，糖尿病是胰腺癌预后的危险因素，如Mao等[8]进行系统评价和荟萃分析，得出胰腺癌合并糖尿病患者的生存期较短。许崇祥等[9]回顾性研究了83例胰腺癌患者，得出糖尿病组相较于非糖尿病组，3年生存率分别为11.3%和31.8%(P<0.05)。

3.4.2 血糖控制水平对生存期的影响:对于长期糖尿病的24例患者，生存期没有明显的差别，但对于2年内新发糖尿病的18例患者，7例血糖控制可，中位生存期为10.45个月，11例血糖控制差的患者中位生存期为6.25个月，血糖控制好的患者生存期明显长于血糖控制差的患者。可见监测血糖水平对判断胰腺癌的预后及治疗效果具有重要临床意义。许崇祥等[9]回顾性研究了83例胰腺癌患者，术后血糖控制不良组与血糖控制良好组3年生存率分别为8.8%和34.6%(P<0.05)。与本研究结论相同。

3.5 肿瘤标志物对胰腺癌预后的影响

3.5.1 CA199对胰腺癌预后的影响:CA199是临床上常用的肿瘤标记物，它不仅对胰腺癌的诊断有较高的特异性和敏感性，而且与治疗疗效与预后有关。Kanda等[10]对324例胰腺癌患者进行了研究，表明CA199是胰腺癌预后的独立影响因素(HR=1.62，P=0.021)。本项研究中， 35例CA199≥1 000 U/ml的患者的中位生存期(6.5个月)，低于另外67例CA199<1 000 U/ml的患者中位生存期为(9.0个月)(P<0.05)，提示CA199的水平对于胰腺癌的预后评估具有意义，与上述文献观点相同。本研究中的CA199≤27 U/ml组中位生存期(7.0个月)少于CA199在28～1 000 U/ml(12.1个月)，但差异无统计学意义(P>0.05)，本研究中的CA199正常患者生存期较CA199在28～1 000 U/ml低，考虑与病例数偏少及CA199的敏感性有关。

3.5.2 CEA对生存期的影响:有研究表明，CEA是影响胰腺癌生存期的独立因素，CEA越高，平均生存期就越短[11]。同时，CEA越高，分期越晚，在CEA>5 ng/ml时的48例患者中，有31例胰腺癌Ⅳ期的患者，占64.6%，超过了总体中Ⅳ期46/102的比例。考虑是因为肿瘤发展至晚期，随着体积增大，CEA水平增高，因此CEA水平可反映胰腺癌基本进展程度，这与一项外国研究结论[12]相同。本研究中，CEA>5 ng/ml的48例患者中位生存期为6.45个月，而处在正常范围内的52例患者中位生存期为11.3个月，但无统计学意义(P>0.05)，不能证明CEA是胰腺癌预后的影响因素。

3.5.3 CA125对胰腺癌生存期的影响:如李彩丽[13]利用COX比例风险模型进行多因素分析得出CA125是胰腺癌患者生存期的独立因素(P=0.003)，同时也是影响术后生存期的独立因素(P=0.017)。在本研究中，53例CA125处于正常范围的胰腺癌患者中位生存期为11.3个月,48例CA125高于标准的患者中位生存期为6.45个月(P=0.000)，考虑CA125多由腹腔转移灶产生，升高的患者多为晚期胰腺癌患者，如本研究内，48例CA125升高的患者，34例为Ⅳ期胰腺癌。故CA125是胰腺癌预后的危险因素，与上述研究结论相同。

3.6 切缘是否有癌浸润对胰腺癌预后的影响 Yeo等[14]对201例胰腺癌手术患者进行研究，发现手术切缘阳性的患者中位OS仅为 10个月,5年生存率为 8%，而手术切缘为阴性的胰腺癌患者的中位OS 为18个月，5年生存率为26%。本研究中，4例手术切缘有癌浸润的患者中位生存期为5.85个月，1年存活率为25.0%，而40例切缘无癌浸润发的患者中位生存期为14.85个月，1年存活率62.5%(P=0.025)，可见手术切缘阳性是胰腺癌手术患者的危险因素，与上述研究结论相同。

3.7 血清淀粉酶对胰腺癌预后的影响 常艳军等[15]发现胰腺癌患者血淀粉酶水平更低，肿瘤位于头颈部者,患者血淀粉酶水平均更低(P<0.05)。本研究中淀粉酶数据完善的89例胰腺癌患者中，低于正常值11例，正常范围内56例，高于正常值22例，其中位生存期分别为6.1、7.95、9.15个月，使用Log-Rasnk法进行单因素分析，血清淀粉酶数值低于正常值对胰腺癌预后有影响(P=0.011)。分析原因，血清淀粉酶越低，胰腺功能破坏更加严重，肿瘤侵袭范围更大，预后不佳。

3.8 血脂对胰腺癌预后的影响 目前对血脂及胰腺癌预后的研究较少，还需进一步研究。孙无悔[16]分析发现胰腺癌患者血脂异常组相较于血脂正常组更易伴随黄疸症状(P<0.001)，但高胆固醇血症患者肿瘤相对较小(P=0.026)、分期较早(P=0.021),多因素分析显示，高胆固醇血症是延长胰腺癌患者术后住院时间的危险因素。合并总胆固醇升高的胰腺癌患者(n=12)中位生存期为5个月，总胆固醇正常的患者(n=51)中位生存期为6.5个月，经Log-Rank检验，总胆固醇升高是胰腺癌预后的危险因素(P=0.037)。

综上所述，胰腺癌患者预后影响因素众多，肿瘤分期Ⅳ期、未行手术、血清CA199>1 000 U/ml、血清CA125>35 U/ml、糖尿病患者血糖控制水平差、血清淀粉酶低于正常范围、总胆固醇高于正常、手术切缘癌浸润阳性均为胰腺癌预后的危险因素。