SFRP5对GDM患者妊娠结局的预测价值研究

孙东华 闫芳 陈凤玲 杨洪英 郭冬青

妊娠期糖尿病(GDM)是临床常见的妊娠期疾病，是孕妇在妊娠期间首次出现的糖代谢异常[1]。世界各个国家有关GDM的发生率的报道为1%～14%，我国的报道为1%～5%，在妊娠合并糖尿病的孕妇中占比超过80%[2]。GDM会增加妊娠的不良结局发生率，同时也增加了产妇2型糖尿病的发生率，是一个必须重视的妊娠期疾病。有关GDM结局的预测目前临床尚无可靠的指标，分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)是一种新型的抗炎脂肪因子[3]，国内外的研究发现SFRP5是调节糖脂代谢的重要的抗炎脂肪因子，但是SFRP5对于GDM患者不同妊娠结局的预测价值尚无确切结论[4]。且SFRP5水平对GDM患者不同妊娠并发症相关性研究笔者所见资料尚少。因此我们进行了本次研究，以期为后续的临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2015年7月至2016年12月来我院妊娠分娩的GDM患者250例作为观察组，年龄20～40岁，平均年龄(27.33±4.29)岁；均为初产妇，孕前体重指数(BMI)17～24 kg/m2，平均(21.21±1.26)kg/m2。随机选择同一时期至我院妊娠分娩的健康孕妇100例作为对照组，年龄20～40岁，平均年龄(26.38±5.03)岁；均为初产妇，孕前BMI 18～24 kg/m2，平均(20.97±2.21)kg/m2。2组孕妇年龄、孕次、孕前BMI等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。本次研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》中的相关要求。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 观察组纳入标准：①年龄20～40岁；②孕前无糖尿病病史及糖尿病家族史；③无妊娠期高血压等其他妊娠期合并症；④孕前BMI≤24 kg/m2；⑤妊娠期间无皮质激素治疗史；⑥单胎；⑦无免疫系统疾病；⑧在本院进行孕检并分娩的患者；⑨患者及其家属对本次研究知情同意。

1.2.2 排除标准：①合并心、肝、肾等脏器功能不全的患者；②合并肿瘤等疾病的患者；③病例资料不完全的患者；④不符合GDM诊断标准的患者；⑤均为初产妇。

1.2.3 GDM诊断标准：依据第9版《妇产科学》中GDM诊断标准，孕24～28周行75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)，空腹血糖>5.1 mmol/L，餐后1 h血糖>10.0 mmol/L，餐后2 h血糖>8.1 mmol/L，若有1项指标符合上述要求，且妊娠前无糖尿病病史，则可诊断。

1.3 方法 所有孕妇在孕24～28周确诊是否患有GDM后，行SFRP5、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)检查。所有检测于本院生化实验室进行，由资深技师严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.1 FBG、2 hPBG、HbA1c测定：取孕妇空腹及餐后2 h肘正中静脉血各5 ml至促凝管中迅速送检，FBG、2 hPBG使用日立7600全自动生化分析仪进行检测，HbA1c使用美国Bil-Rad Variant Ⅱ型糖化血清蛋白检测仪采用阳离子交换微柱层析法进行测定。

1.3.2 SFRP5测定：取孕妇空腹静脉血2 ml至另外促凝管，2 h以内以3 000 r/min离心10 min，取上清液存储于-70℃冰箱内待检测。试剂盒购自美国R&D公司，抗塔为纯化的人SFRP5抗体，检测范围 2.8～100 pg/ml。采用双抗夹心酶联免疫吸附试验法进行测定。

1.4 观察指标 以孕妇28周后多次FBG，2 hPBG化验结果的平均值为依据，将观察组孕妇分为单纯FBG升高和OGTT两项及以上升高2组，比较观察组和对照组、OGTT两项及以上异常组和单纯FBG升高组孕妇的FBG、2 hPBG、HbA1c、SFRP5水平和妊娠结局。使用Pearson相关性分析，观察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相关性，观察SFRP5和不良妊娠结局发生率的相关性。

2 结果

2.1 2组孕妇血糖相关指标比较 观察组患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平均高于对照组，SFRP5水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)HbA1c(%)SFRP5(ng/ml)对照组(n=100)4.51±0.635.74±0.524.82±0.3714.53±1.16观察组(n=250)6.72±0.849.36±1.886.73±1.229.11±0.74t值23.764 18.953 15.364 52.047 P值0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 单纯FBG升高和OGTT两项及以上升高孕妇血糖相关指标比较 单纯FBG升高组患者2 hPBG、HbA1c水平低于OGTT两项及以上升高组，SFRP5水平高于OGTT两项及以上升高组，差异均有统计学意义(P<0.05)，2组患者FBG水平无明显差异(P>0.05)。见表2。

组别FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)HbA1c(%)SFRP5(ng/ml)单纯FBG升高组(n=163)6.68±0.935.61±0.425.44±1.189.64±0.87OGTT两项及以上升高组(n=87)6.74±0.8810.77±1.967.01±1.368.92±0.81 t值0.495 32.303 9.495 6.382 P值0.621 0.000 0.000 0.000

2.3 2组孕妇妊娠并发症及不良结局比较 对照组患者总计发生妊娠并发症及不良结局11例(11.00%)，明显低于观察组72例(28.80%)，其中观察组孕妇发生妊娠期高血压疾病和羊水过多的比例高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组孕妇妊娠结局比较 例(%)

2.4 2组新生儿并发症比较 观察组总计发生新生儿并发症83例(33.60%)，明显高于对照组14例(14.00%)，其中观察组巨大儿、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征发生率高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组新生儿并发症比较 例(%)

2.5 单纯FBG升高和OGTT两项及以上升高2组孕妇妊娠并发症及不良结局比较 单纯FBG升高组患者总计发生妊娠并发症及不良结局19例(11.66%)，明显低于OGTT两项及以上升高组53例(60.92%)，其中观察组孕妇发生妊娠期高血压疾病和羊水过多的比例高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组孕妇妊娠并发症及不良结局比较 例(%)

2.6 单纯FBG升高和OGTT两项及以上升高2组新生儿并发症比较 OGTT两项及以上升高组总计发生新生儿并发症59例(67.82%)，明显高于单纯FBG升高组25例(15.34%)，其中观察组巨大儿、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征发生率高于单纯FBG升高组，且差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 单纯FBG升高和OGTT两项及以上升高两组新生儿并发症比较 例(%)

2.7 SFRP5和FBG、2hPBG、HbA1c的相关性分析 使用Pearson相关性分析观察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相关性，结果发现SFRP5水平与HbA1c呈负相关(P<0.05)，与FBG、2hPBG无相关性(P>0.05)。见表7。

2.8 SFRP5和不良妊娠结局发生率的相关性分析 结果发现SFRP5水平和与胎儿窘迫，胎儿生长受限，

表7 SFRP5和FBG、2hPBG、HbA1c的相关性分析 例(%)

胎死宫内，产后出血无相关性(P>0.05)，与巨大儿，新生儿低血糖，妊娠期高血压疾病，羊水过多，呼吸窘迫综合征呈负相关(P<0.05)。见表8。

表8 SFRP5和不良妊娠结局发生率的相关性分析

3 讨论

GDM是影响妊娠结局的重要因素之一。GDM的发病原因与胰岛素抵抗以及胰岛β细胞功能的异常变化密切相关。在女性的妊娠期，部分女性会出现生理性的胰岛素抵抗状态，这种状态大多数女性在分娩后会恢复正常[5]。但是在妊娠期间胰岛素抵抗会使胎儿所处环境的血糖升高，此时患者微循环会出现异常改变，导致胎儿出现生长受限、巨大儿等异常生长状态，高血糖的内环境同时影响了胎儿的供氧[6]，因此出现胎儿宫内窘迫、新生儿呼吸窘迫综合征等异常状态，甚至有可能导致胎死宫内。因此GDM的早期诊断早期干预是保证妊娠结局的重要前提[7]。

SFRP5是一种新型的抗炎脂肪因子，于2010年首次发现并报道。SFRP5是Wnt信号通路的天然拮抗剂，该信号通路能够介导包括细胞增殖、分化、凋亡在内的多种细胞进程[8]。有文献认为Wnt信号通路LRP5突变是导致糖尿病和肥胖发生的重要原因[9]。SFRP5则能够抑制Wnt非经典信号通路，进而起到改善胰岛抵抗的作用，增加胰岛素的敏感性[10]。SFRP5在糖尿病和肥胖中的影响和作用已经成为研究的热点，国内外多篇文献有相关报道。但是SFRP5与GDM妊娠结局的相关性的研究较少。

在本次研究中选择了150例GDM和100例健康妊娠女性进行研究，结果发现观察组患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平均高于对照组，SFRP5水平低于对照组，说明GDM患者体内的SFRP5处于较低的水平。而这种低水平的SFRP5无法抑制胰岛素抵抗的作用，进而导致了GDM的出现[11]。将观察组患者分为单纯FBG升高组和OGTT两项及以上升高组进行比较后发现，单纯FBG升高组患者2 hPBG、HbA1c水平低于OGTT两项及以上升高组，SFRP5水平高于OGTT两项及以上升高组，说明随着GDM患者病情程度的加重，SFRP5水平会进一步降低，而显著降低的SFRP5水平会导致患者除了空腹血糖外，餐后血糖也呈现无法控制的状态。使用Pearson相关性分析观察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相关性，结果发现SFRP5水平与HbA1c呈负相关(P<0.05)，与FBG、2 hPBG无相关性(P>0.05)，考虑HbA1c显示的是患者一段时间的血糖水平，而FBG、2 hPBG所显示的是患者短时期内的血糖水平，受到孕妇检测前饮食等因素的影响较大，因此与SFRP5水平的相关性不佳[12]。

在对SFRP5水平和GDM患者妊娠结局的研究中发现，对照组患者总计发生妊娠不良结局4例(4.00%)，明显低于观察组22例(14.67%)，说明妊娠期糖尿病会显著增加妊娠不良结局的风险。单纯FBG升高组患者总计发生妊娠不良结局6例(7.23%)，明显低于观察组16例(23.88%)，说明糖尿病程度越严重，则妊娠不良结局也越严重，可见血糖水平对妊娠结局具有重要的影响[13]。使用Pearson相关性分析观察SFRP5和不良妊娠结局发生率的相关性，SFRP5水平和与胎儿窘迫，胎儿生长受限，胎死宫内，产后出血无相关性，与巨大儿，新生儿低血糖，妊娠期高血压疾病，羊水过多，呼吸窘迫综合征呈负相关。说明SFRP5水平直接关系到巨大儿，新生儿低血糖，妊娠期高血压疾病，羊水过多，呼吸窘迫综合征以及不良妊娠结局总体发生率密切相关，随着SFRP5水平的降低，上述不良反应会呈现出上升趋势[14]。本次研究与陈凤玲等[15]的研究结论相似，但是陈凤玲的研究是根据孕妇是否有不良结局进行分组，而且未进行相关性统计。

综上所述，SFRP5水平对于妊娠期糖尿病患者的妊娠结局具有重要的预测价值，随着SFRP5水平的降低，患者不良妊娠结局发生率呈现升高趋势。但是本次研究为单中心研究，且样本数量有限，考虑可能会有统计学误差。因此需要更进一步的，更大样本量的研究，以确定SFRP5水平与GDM患者妊娠结局的相关性，以及预测的阈值。