系统性红斑狼疮合并骨坏死的临床特点及骨密度结果分析

郭娟 周惠琼 张清 徐鹏慧 卢敏辉 叶彬 孔祥艳

中国人民解放军总医院第四医学中心风湿科，北京 100048

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE) 是一种多器官受累、体内存在多种自身抗体的自身免疫性疾病。骨坏死(osteonecrosis，ON)是SLE患者罕见的并发症。在大多数情况下与该并发症的发展相关的主要风险因素是糖皮质激素的累积剂量[1]，发生率为3%～40%[2]，影响患者生活质量，是SLE患者致残的主要原因[3]。本研究收集了14例SLE并发ON的临床资料，并探讨其相关临床特点及与骨密度的相关性，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 一般资料

收集2015年6月至2018年12月中国人民解放军总医院第四医学中心风湿科住院的SLE患者89例，SLE诊断均符合ACR1997年修订的SLE分类标准[4]；其中14例SLE合并ON患者为研究对象，ON均经MRI证实，无吸烟、酗酒、口服避孕药史，无外伤史。其中女性12例、男性2例。SLE患者发病年龄13～55岁，中位年龄为28岁，ON发生年龄19～62岁，中位年龄为35岁。发生ON时SLE的病程为3～247个月，平均(76±61)个月。ON出现症状至确诊时间1～17周，平均(8±5)周。其中在2年内发生骨坏死的患者共7例，占50%。

1.2 研究方法

记录14例SLE合并ON患者的临床资料，包括临床表现、原发病受累脏器、疼痛视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)、实验室检查、SLE疾病活动度、关节影像学表现、骨密度(bone mineral density，BMD)结果、糖皮质激素及免疫抑制剂使用情况。依据SLEDAI积分评估SLE疾病活动度[5]。受累关节均采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术，由2位高年资影像学医师共同阅片，分析受累关节MRI影像学表现。BMD检测应用美国HOLOGIC公司Prodigy型骨密度仪，通过双能X线吸收法测定患者股骨颈、腰椎(1-4)BMD值，得出T值，根据WHO确定骨质疏松诊断标准，定义T≥-1.0为骨量正常，-2.5

2 结果

2.1 临床特征

14例SLE患者确诊ON时均有不同程度的患肢疼痛，其中膝关节压痛8例、肿胀5例，髋部疼痛8例。12例患者病程中出现库欣面容。SLE患者中肾脏受累8例(肾病综合征5例)，血液系统受累6例(1例合并重度溶血性贫血)，关节炎(6例)，神经系统损害4例(均为中枢神经系统受累)，肺部受累2例(均为间质性肺炎)。14例SLE患者确诊初期SLEDAI积分5～25分，平均(15±6)分；确诊ON时SLEDAI评分0～8分，平均(3±2)分。骨坏死发生时疼痛VAS评分 2～6分，平均4.33分。原发病SLE的其他临床表现有发热、脱发、水肿、皮疹、口腔溃疡。

14例患者中仅1例确诊ON前未服用糖皮质激素，合并抗心磷脂抗体抗性阳性；1例患者服用16 mg甲泼尼龙2个月后出现右膝骨坏死。4例患者行激素冲击治疗，其中3例出现多部位ON，1例为单髋ON，且其中2例多部位骨坏死的患者激素冲击次数大于2次。激素应用时间3个月～9.5年，平均(4.6±2.8)年，糖皮质激素平均累积剂量(11 719±10 155)mg，确诊ON时激素的日平均剂量为(19±16)mg。

2.2 实验室检查

9例患者发生ON前曾合并高脂血症，确诊ON时仍有4例合并高脂血症；合并高血压6例，糖尿病1例。确诊ON时IgG升高1例，抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACL)、抗β2GPI阳性1例，抗ds-DNA抗体阳性6例，抗UIRNP抗体阳性1例，抗SSA/Ro52阳性1例。

2.3 骨密度结果

14例患者中，4例骨质疏松，8例骨量低下，2例骨量正常。4例骨质疏松患者中，2例为男性，3例未经激素冲击治疗患者出现膝关节骨坏死；8例骨量低下患者中7例出现股骨头坏死，1例激素冲击治疗患者出现双膝、双股骨头坏死；2例骨量正常患者，合并肾病综合征、激素冲击次数均大于2次，出现膝关节坏死。

2.4 骨坏死部位影像学表现

14例患者发生骨坏死均通过关节MRI检查证实(见图1)。12例患者骨坏死为多发(见表1)，股骨头坏死与膝关节坏死发生率相当，累及双膝关节6例，单膝关节2例，双髋关节6例，单髋关节2例，双膝双髋同时受累2例。累及28个骨干，8个髌骨，14个股骨头，共计50个部位。8例膝关节骨坏死的患者均出现股骨远端、胫骨近端坏死，其中4例伴髌骨坏死。

图1 SLE合并膝关节ON患者MRI图像注：欠状位T1WI胫骨近端、股骨远端干骺端、髌骨均见T1改变，边界清楚；矢状位脂肪抑制序列在T2WI：以长T2高信号为主，呈典型“地图”样改变。Fig.1 MRI of SLE patients with KON

2.5 治疗及随访

14例SLE确诊ON后，病情活动者继续规律予以激素及免疫抑制剂治疗；病情稳定者，激素及免疫抑制剂减量至最小剂量维持治疗。所有患者均补充钙剂、活性维生素D；关节疼痛明显者予短期非甾体药物对症；合并骨质疏松及骨量低下者予双膦酸盐治疗；合并高脂血症予他汀类降脂药物治疗；无出血倾向患者予以扩血管、抗凝及活血药物应用。

表1 SLE合并ON患者的临床资料

14例患者随访时间为4～37个月，SLE病情均稳定，经治疗后，疼痛VAS 评分0～5分，平均2.71分；11例患者疼痛得到不同程度减轻，3例患者患肢疼痛、肿胀加重；1例19岁女性SLE患者因短期内体重增加、反复负重活动，膝关节严重破坏；1例48岁女性SLE、LN患者出现双膝骨坏死16个月后，双膝关节肿痛加重、左膝局部皮温升高，伴高热、贫血(血红蛋白63 g/L)，左膝关节液培养提示德比沙门菌感染，抗感染治疗后症状逐渐减轻。1例SLE合并溶血性贫血患者因髋部病变严重，行双髋关节置换。9例患者4个月至2年内复查MRI，其中5例MRI无明显进展，1例以ON起病的患者确诊SLE后，服用糖皮质激素1年后，双膝MRI坏死范围及程度加重。

3 讨论

骨坏死是指发生于骨骺、干骺端、骨干的骨细胞及骨髓细胞结构营养血管缺血梗死而至供血中断发生的病理改变。本研究中SLE合并ON患者占同期住院患者的15.7%(14/89)，与住院患者病情重、病程长、较普遍接受关节MRI检查有关。SLE合并ON最常见于股骨头，股骨、胫骨、跟骨等亦可发生[1]，常为对称、多发，本研究中SLE发生股骨头坏死、膝关节坏死发生率相同(8.9%)，既往认为膝坏死发生率相对低可能与认识不足有关。

糖皮质激素应用是SLE发生ON的主要原因，激素最大剂量、平均用量、累积用量、使用时间以及应用激素后库欣面容的发生均与SLE合并ON相关[6-7]。激素可以引起血液中凝血酶改变、血脂升高、使血管内皮损伤导致胶原暴露和血栓形成，进一步发生局部缺血并发ON。本研究中13例SLE合并ON患者接受激素治疗，4例(31%)行大剂量激素冲击治疗，7例发生ON在SLE病程2年内，提示SLE骨坏死发生可能与早期应用大剂量激素有关[8]。既往研究表明泼尼松每日剂量<15～20 mg时，很少发生骨坏死，但本研究中有1例SLE患者仅口服16 mg甲泼尼龙(相当于泼尼松20 mg)2个月后，出现单膝关节ON，这可能与患者合并狼疮肾炎、骨质疏松相关。

SLE较其他应用糖皮质激素的疾病，如其他结缔组织病、炎症性肠病等更易出现ON，甚至SLE患者未治疗时也出现ON，提示SLE疾病本身是发生ON的危险因素。既往研究提示狼疮合并血管炎、雷诺现象、肾脏受累为发生ON的危险因素[9]。本研究中ON患者主要为肾脏、关节、血液系统受累。抗磷脂抗体是SLE骨坏死的危险因素[10]，原因是磷脂抗体易引起高凝、血栓。本研究中1例ACL阳性男性SLE患者无诱因出现双膝关节肿痛，双膝、双髋MRI均提示ON，经SLE本病系统治疗后，关节疼痛改善，也说明SLE疾病活动、ACL阳性本身可能参与ON的发病。

荟萃分析[11]提示SLE高疾病活动度与快速进展的ON发生密切相关。本研究中有11例患者发病初期SLEDAI评分显示处于高疾病活动度，而高疾病活动度患者往往合并多器官受累、高凝状态、需要应用大剂量激素。

既往研究提示脂代谢紊乱与骨坏死相关；研究表明开始激素治疗的同时接受他汀类药物的患者中，继发ON的发生率较低[12]。本研究显示14例患者有4例合并高脂血症，但9例患者骨坏死发生前曾出现高脂血症，提示脂代谢紊乱对骨坏死的影响可能是持续的。

SLE常见于青年人，此年龄段骨量尚未达到峰值，激素的应用会增加发生骨量低下及骨质疏松的风险[13]。骨质疏松与SLE股骨头坏死相关[14]，可能的原因为一方面ON出现时骨髓内脂肪细胞的增生及骨细胞的坏死打破了骨吸收与骨形成的平衡，骨量不能得到维持，从而导致骨质疏松的发生；另一方面由于骨质疏松的发生，导致骨小梁强度下降从而发生骨小梁的微骨折，骨小梁的微骨折导致骨内压力的增高使骨内微循环发生障碍，最终形成恶性循环，导致或加重了ON。本研究中8例骨量低下患者应用激素后，其中7例出现股骨头坏死，可能的原因是激素及低骨密度会影响SLE髋部结构[15]。本研究4例骨质疏松患者，3例发生膝骨坏死，其原因需要积累更多的资料进行进一步的分析，但这个现象提醒我们临床中合并骨质疏松的SLE患者病程中出现不能解释的持续膝关节疼痛要警惕出现膝骨坏死。

负重增加是ON患者关节病变恶化的重要因素，卧床休息、活动时依靠拐杖减少负重、在一定程度内减轻负重可延缓关节病变的进展，1例19岁女性SLE患者因短期内体重增加、反复负重活动，导致膝关节严重破坏。关节受累前出现化脓性关节炎是发生ON的危险因素[16]，但本研究中1例 SLE、LN患者确诊双膝骨坏死16个月后，因双膝关节肿痛加重、伴高热、贫血(血红蛋白63 g/L)复诊，关节液培养提示德比沙门菌感染，关节MRI可见胫骨平台多发异常信号，双膝X线提示右侧胫骨、左侧股骨等处多发骨质破坏；提示ON患者如营养状况差，伴随发热等全身症状，局部关节红肿热痛明显时应尽早完善关节液培养，明确是否合并感染性关节炎。

本研究资料显示肾脏受累、关节炎、血液系统受累、大剂量糖皮质激素、骨密度下降及骨质疏松是SLE发生ON的危险因素。SLE患者出现髋部、膝关节疼痛、肿胀应警惕骨坏死发生，及早行MRI检查。一旦出现骨坏死应减少负重活动，根据病情给予抗骨质疏松治疗，并依据SLE病情活动情况，调整激素用量，尽早将激素减至最小剂量，延缓关节损毁的发生。