红细胞分布宽度在外周T细胞淋巴瘤非特指型患者预后评估中的价值

胡歌，王先火，张会来天津医科大学附属肿瘤医院·国家癌症临床研究中心·癌症防治重点实验室·中美淋巴瘤白血病诊治中心，天津300060

外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)是PTCL中最常见的亚型，根据国际T细胞淋巴瘤项目的数据，该病在欧洲、北美和亚洲的发病分别占PTCL的34.3%、34.4%、22.4%。PTCL-NOS中位发病年龄60岁，男性多见；可累及全身任何器官，如骨髓、肝脏、脾脏和皮肤等，以淋巴结受累最为常见[1]。PTCL-NOS恶性程度高，初诊时约70%患者已进展至Ⅲ、Ⅳ期，预后差，其5年总生存率仅30%左右。评估预后的指标多参照非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数评分系统(IPI)[2]。Gallamini等[3]的T细胞淋巴瘤预后评分(PIT)主要基于PTCL-NOS数据得出，尽管已做了调整，但仍有明显缺陷，无法对亚组进行风险评估。红细胞分布宽度(RDW)是测定红细胞体积变化范围的指标，常用来明确贫血的原因，RDW升高见于缺铁性贫血或叶酸、维生素B12缺乏性贫血，但排除地中海贫血。据报道，RDW升高与心血管事件、癌症和自身免疫性疾病等其他病理生理学状态有关[4]。此外，已发现RDW为某些恶性肿瘤的预后影响因素，其中包括血液系统恶性肿瘤[5]。但关于RDW与PTCL-NOS患者预后的关系尚不明确。因此，本研究回顾性分析收治的75例PTCL-NOS患者的临床特征及预后，探讨初诊时RDW对预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年1月～2017年1月本院收治的PTCL-NOS患者75例，均为初治；均经病理学或组织学检查，根据恶性淋巴瘤世界卫生组织(WHO)2008分类确诊[6]；未继发第二肿瘤；无严重的心肺肝肾功能异常；临床资料齐全且获得随访。本研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会审查批准，患者或其家属均知情同意。

1.2 资料收集 收集患者临床资料及治疗前的实验室检查指标，包括性别、年龄、美国东部肿瘤协助组体质状态评分(ECOG PS)、Ann Arbor分期、IPI评分、PIT评分、B症状、RDW、乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血红蛋白(Hb)、血清白蛋白(ALB)、血清总胆红素(TBIL)、增殖指数(Ki-67)、骨髓有无受累、结外受累数目。通过化验及浅表淋巴结彩超、颈胸腹盆CT或PET/CT等影像学检查及骨髓穿刺，明确Ann Arbor分期。ECOG PS评分：活动能力完全正常，与起病前无任何差异计0分；能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动计1分；能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动计2分；生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅计3分；卧床不起，生活不能自理计4分；死亡计5分。Ann Arbor分期Ⅰ期：病变限于单个淋巴结(Ⅰ)或淋巴结以外的单个器官或部位(ⅠE)；Ⅱ期：病变侵犯横膈一侧的两个或更多的淋巴结区(Ⅱ)，或限局侵犯淋巴结以外的单个器官或部位，伴有横膈的一侧的一个或更多的淋巴结区(ⅡE)；Ⅲ期：受侵的淋巴结区在横膈、两侧(Ⅲ)，或同时侵犯淋巴结以外的单个限局的器官或部位(ⅢE)；Ⅳ期：具有一个或更多的淋巴结以外的器官或部位的弥漫性病变，伴或不伴淋巴结受侵。IPI评分(患者满足下列1项计1分)：年龄>60岁；血清LDH>正常值上限；体力状态2～4分；分期Ⅲ～Ⅳ期；结外病变>1处。PIT评分(患者满足下列1项计1分)：年龄≥60岁；血清LDH>正常值上限；体力状态2～4分及骨髓受累。治疗前1～2周收集患者清晨空腹静脉血，用Sysmex XE-2100全自动血细胞分析仪(日本希森美康公司)检测RDW及Hb。用罗氏Cobas 8000-701生化分析仪检测LDH、β2-MG、ALB、TBIL。用免疫组化法检测石蜡组织标本中Ki-67。

1.3 预后评价 治疗方法为单纯化疗65例、化疗加受累野放疗10例。治疗后采用电话随访，随访截止时间为2019年6月1日。统计患者存活情况，计算1、2、3年总生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验。根据受试者工作特征(ROC)曲线确定RDW最佳截断值。Log-rank方法进行预后因素的单因素分析，Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 75例患者中男43例、女32例；年龄16～78岁，中位年龄57岁，≤60岁45例；ECOG PS≥2分13例；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期18例，Ⅲ～Ⅳ期57例；IPI评分≥2分54例；PIT评分≥2分27例；起病时伴B症状31例；初诊时RDW>13.25% 41例，LDH水平升高40例，β2-MG水平升高47例，Hb降低(<110 g/L)15例，低白蛋白血症39例，TBIL升高6例，Ki-67≥80% 12例，骨髓受累10例，结外受累≥2处15例。

2.2 RDW最佳截断值 75例患者治疗前RDW为11.4%～23.5%，中位值为13.7%。根据ROC曲线，确定RDW最佳截断值为13.25%，此时其检测的敏感度为0.714，特异度为0.600；当治疗前RDW为13.25%时，曲线下面积最大为0.624。其中RDW≤13.25%者34例，占45.3%；RDW>13.25者41例，占54.7%。

2.3 RDW与预后的关系 75例患者死亡33例，死亡原因包括肿瘤相关因素28例、放化疗毒副反应2例、心肺疾病2例、其他因素1例。患者1、2、3年生存率分别为88.0%(66/75)、68.0%(51/75)、52.0%(39/75)。单因素分析显示：年龄>60岁、ECOG PS≥2分、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI≥2分、PIT≥2分、RDW>13.25%、ALB水平降低为预后不良因素(P均<0.05)，见表1。将上述因素纳入Cox比例风险模型多因素分析发现，年龄>60岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期及RDW>13.25%为患者预后不良的因素(P均<0.05)，见表2。

表2 75例患者预后影响因素的多因素分析

3 讨论

PTCL-NOS是PTCL中最常见的组织学类型，具有发病率低、病理诊断困难、病情多变及生物学行为明显异质性等特点，其治疗及预后评价仍是难题。因此,寻找一种简单实用且能提高预后判断准确性的指标，具有重要的临床意义。

IPI评分是目前非霍奇金淋巴瘤最为成熟的预后评分系统，该评分专门为侵袭性非霍奇金淋巴瘤设计，对T细胞肿瘤也有效，可以通过临床变量来确定。IPI评分与患者预后显著相关，评分越低预后越好[7]。为了更好地明确PTCL-NOS患者的预后，Gallamini等[3]纳入了385例PTCL-NOS患者，多因素分析显示年龄>60岁、PS评分≥2分、LDH升高和骨髓受累为其独立预后因素，并将上述变量组合成PIT。不良预后因素≥3、2、1个和无危险因素的患者5年生存率分别为18.3%、32.9%、52.9%、62.3%，10年生存率分别为12.6%、18.0%、38.8%、54.9%。但以淋巴结起病为主的外周T细胞淋巴瘤中骨髓受累并不常见，因此PIT的应用具有一定的偏移性。后来出现了改良PIT(M-PIT)，整合了Ki-67的表达在PTCL-NOS预后中的作用。从国际T细胞淋巴瘤项目获得的第四个预后指数表明年龄、美国东部肿瘤协作组体力状况评分和血小板减少是PTCL-NOS患者分层中最相关的3个参数。这四种预后评分系统将PTCL-NOS分为3或4个预后亚组，无论应用哪种评分系统，低风险组患者的预后均优于其他亚组。然而，对于低风险患者的治疗方法是否应该更为保守，仍有待讨论[8]。因此,寻找更恰当的评估PTCL-NOS预后的指标具有重要临床意义。

RDW是循环中红细胞体积变化系数，在临床中作为全血细胞计数的一部分进行常规检测[9]。RDW作为易于检测的标记物，与许多病理生理学状态有关。RDW是多种癌症(肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等)的独立预后因子。血液肿瘤与红细胞生成障碍、炎症微环境和营养不良有关。RDW可反映红细胞存活情况，也与严重的全身炎症状态、营养不良和促红细胞生成素(EPO)生成不足有关，因此该参数可作为血液恶性肿瘤预后评估和疾病活动的标志物。RDW升高与血液系统恶性肿瘤预后不良有关，包括慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、结外NK/T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等[10,11]。Perisa等[12]研究发现，与早期DLBCL患者相比，晚期患者和对治疗反应差的患者RDW更高；RDW>15%是总生存率和无事件生存率的独立预测因素；RDW与CRP、低蛋白血症有显著相关性。Podhorecka等[13]研究结果发现，RDW、ZEA相关蛋白是患者预后不良的独立预测因子。同时纵向评估了RDW值(诊断时、疾病进展期间和化疗结束时)与患者预后的关系，结果显示，RDW不是时间依赖性的预后指标。Miao等[14]研究证实，RDW是一种新的预测套细胞淋巴瘤预后的指标。

本研究以ROC曲线确定RDW的最佳截断值为13.25%。IPI、PIT评分、LDH及β2-MG水平较高、临床分期较晚说明患者肿瘤负荷较大，Ki-67高说明肿瘤恶性度较高，贫血、低白蛋白血症反映患者的营养状况欠佳。单因素分析显示，年龄>60岁、ECOG PS≥2分、IPI≥2分、PIT≥2分、分期Ⅲ～Ⅳ期、RDW>13.25%、ALB水平降低为预后不良的影响因素；进一步多因素分析发现年龄>60岁、分期Ⅲ～Ⅳ期、RDW>13.25%为PTCL-NOS患者的独立预后不良因素。RDW预测癌症患者不良预后的机制尚不清楚。可能的原因为高RDW与严重的全身炎症状态和营养不良有关。有研究表明，RDW随年龄增长而升高。衰老与促炎细胞因子特别是白细胞介素6(IL-6)有关，IL-6可能通过抑制EPO的产生或下调EPO受体的表达来影响红细胞生成。RDW与多种炎症标志物呈正相关关系，包括ESR、IL-6、CRP、可溶性肿瘤坏死因子受体、可溶性转铁蛋白受体[15]。原因可能是炎症反应会损害红细胞生成，并导致红细胞成熟度的变化，这导致RDW升高。此外，Ⅲ～Ⅳ期患者肿瘤负荷大，多伴消化系统功能障碍，从而导致铁吸收不足，铁代谢紊乱，抑制血液中的铁转运，这可能导致RDW升高。

总之，RDW可作为评价PTCL-NOS预后的指标之一，是对现有评价指标的补充。该指标检测方法简单易行，但其数值易受多种因素影响，在临床中还需结合患者情况，合理运用。本研究为小样本回顾性研究，地域相对局限，亦存在一定的选择偏倚，因此有待于多中心前瞻性研究加以证实。