扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能、肺功能以及血脂的影响

陆兵 吕红 余静

摘要 目的：探討扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫功能、肺功能以及血脂的影响。方法：选取2016年7月至2017年7月于太仓市中医医院收治的晚期NSCLC患者72例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组与观察组，每组36例。对照组给予化疗治疗，观察组在对照组基础上给予扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液治疗，分析2组患者的临床疗效，比较2组患者治疗前、治疗4个周期后免疫功能、肺功能、血脂的变化，观察2组不良反应发生情况。结果：观察组患者治疗4个周期后的临床治疗有效率为41.67%，高于对照组患者的19.44%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗4个周期后，2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，但观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组CD8+水平均升高，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组患者治疗4个周期后用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、呼气峰流速值（PEF）均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗4个周期后三酰甘油（TG）低于治疗前以及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液治疗晚期NSCLC患者疗效确切，安全可靠，可改善患者的肺功能和血脂水平，增强患者的免疫力。

关键词 扶正解毒汤;鸦胆子油乳;晚期;非小细胞肺癌;免疫功能;肺功能;血脂

Abstract Objective：To investigate the effects of Fuzheng Jiedu Decoction combined with Brucea javanica oil emulsion injection on immune function，lung function and blood lipid in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Methods：A total of 72 patients with advanced NSCLC who were admitted to Taicang Hospital of Traditional Chinese Medicine，from July 2016 to July 2017 were selected and were divided into a control group（n=36）and an observation group（n=36）according to random number method.The control group was treated with chemotherapy.The research group was treated with Fuzheng Jiedu Decoction and Brucea javanica oil emulsion injection on the basis of the control group.The clinical efficacy of the 2 groups were analyzed.The changes of immune function，lung function and blood lipid were compared between the 2 groups before and after 4 cycles of treatment.And the occurrence of toxic and side effects in 2 groups were observed.Results：The total effective rate of the research group was 41.67% after 4 cycles of treatment，which was significantly higher than that of the control group 19.44%.There was a significant difference between the 2 groups（P<0.05）.After 4 cycles of treatment，the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ in 2 groups decreased，but those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of CD8+ increased in 2 groups，and those in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.After 4 cycles of treatment，the forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume（FEV1）and peak expiratory flow（PEF）in 2 groups were higher than those before treatment.And those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.The triglyceride（TG）in the observation group after 4 cycles of treatment was lower than that before treatment and in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the total incidence of toxic and side effects between the 2 groups during treatment（P>0.05）.Conclusion：Fuzheng Jiedu Decoction combined with Brucea javanica oil emulsion injection is effective in the treatment of advanced NSCLC.It can improve the levels of lung function，blood lipid and immune function of patients.

Keywords Fuzheng Jiedu Decoction; Brucea javanica oil emulsion injection; Advanced; Non-small cell lung cancer; Immune function; Lung function; Blood lipid

肺癌是临床常见的肺部原发性恶性肿瘤，近年来随着环境污染、吸烟人数、电离辐射以及职业致癌因子等的增多，其发病率、病死率呈不断升高趋势。非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）是肺癌的常见类型，占新诊断肺癌的80%～85%[1]。由于NSCLC早期症状较为隐匿，因此大部分患者被确诊时已至晚期，失去了最佳手术根治时机。目前晚期NSCLC患者的治疗手段以化疗为主，其可在一定程度上提高患者生存率，然而化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也可损伤机体正常细胞，破坏机体免疫系统，产生不良反应，从而导致患者肺功能下降，耐受性降低[2]。鸦胆子油乳注射液是主治消化系统肿瘤的药物，具有清热燥湿、抑癌之功效，以往临床研究报道，鸦胆子油乳注射液对NSCLC具有一定的疗效，联合化疗可提高治疗效果，增强免疫功能[3]。中医学认为，NSCLC多因脾肺肾三脏器亏虚致使肺气不足，加之长期外邪入侵，致使湿聚痰凝、气滞血瘀，故应以扶正为主、驱邪为佐[4]。扶正解毒汤组分包括生黄芪、珠子参、炙黄精、灵芝、白术、茯苓、鸡血藤、仙鹤草、生甘草、黑豆、七叶一枝花，具有解毒化瘀、益气扶正、软堅散结等功效[5]。目前临床尚无关于扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液治疗晚期NSCLC化疗患者的相关报道，本研究通过联合用药治疗晚期NSCLC，取得了较满意的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月至2017年7月于太仓市中医医院收治的晚期NSCLC患者72例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组与观察组，每组36例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准

1）符合西医诊断《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》[6]中有关NSCLC的相关诊断标准，肺部CT可见结节或肿块阴影，边缘呈脑回状、细毛刺状，部分患者伴有肺不张或全肺不张，病灶有远处转移，同时经细胞学、病理学等确诊;2）所有患者均符合中医诊断《中药新药临床研究指导原则》[7]中有关NSCLC诊断标准;3）预计生存期>6个月;4）均为初治患者，能完成本研究中的所有调查项目;5）化疗前血尿常规、肝肾功能、心电图正常;6）签署了知情同意书;7）卡劳夫斯基（Karnofsky，KPS）行为状况评分在60分以上。

1.3 排除标准

1）合并第二肿瘤者;2）合并活动性结核及其他严重感染性疾病者;3）对多种药物易过敏者;4）妊娠及哺乳期妇女;5）合并严重出血倾向者;6）表皮生长因子受体、间变淋巴瘤激酶、c-ros原癌基因1受体酪酸激酶等驱动基因阳性者。

1.4 治疗方法

所有患者入院后均给予常规治疗，包括止咳、平喘、化痰等基础对症治疗。在此基础上，对照组根据病理类型实施化疗方案：腺癌患者：多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20030561），75 mg/m2，静脉滴注，d1;顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040812），20 mg/m2，静脉滴注，d1～d3。鳞癌患者：吉西他滨（北京协和药厂，国药准字H20103522），1 g/m2，静脉滴注，d1;顺铂20 mg/m2，静脉滴注，d1～d3。大细胞肺癌患者：依托泊苷（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11021801），80～100 mg/m2，静脉滴注，d1～d3;顺铂20 mg/m2，静脉滴注，d1～d3。观察组在对照组的基础上给予鸦胆子油乳注射液（沈阳药大雷允上药业有限责任公司，国药准字Z21020639）30 mL，加入0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，d1～d7，同时给予扶正解毒汤（由太仓市中医医院中药房代煎装包），药物组成有生黄芪、珠子参、炙黄精、灵芝、白术、茯苓、鸡血藤、仙鹤草、生甘草、黑豆、七叶一枝花，口服，每日1剂，分2次温服，早晚饭后30 min服用。2组均以21 d为1个化疗周期，共治疗4个周期。

1.5 观察指标

1）于治疗4个周期后评价2组患者的临床疗效。2）于治疗前、治疗4个周期后采集患者清晨空腹静脉血6 mL，分为A、B两管，其中A管采用美国BD公司生产的流式细胞仪检测患者免疫功能指标：CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+值。B管经3 000 r/min离心12 min，分离血清，置于-30 ℃低温冰箱中待测。采用日立7170A全自动生化分析仪检测血清总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）水平。3）于治疗前、治疗4个周期后采用德国耶格MasterScreen肺功能仪测量2组患者肺功能指标，包括用力肺活量（Forced Vital Capacity，FVC）、第1秒钟用力呼气容积（Forced Expiratory Volume in 1st Second，FEV1）、呼气峰流速值（Peak Expiratory Flow Rate，PEF）。4）观察2组患者治疗期间产生的化疗不良反应，主要包括胃肠道异常、肝肾功能异常、骨髓抑制等。

1.6 疗效判定标准 参考实体瘤疗效标准[7]，分为完全缓解（最大肿瘤直径减小>70%，且持续时间>1个月）、部分缓解（最大肿瘤直径减小30%～70%，且持续时间>1个月）、疾病稳定（最大肿瘤直径减小<30%或无变化）以及疾病进展（最大肿瘤直径增大或见新病灶）。治疗有效率=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，行χ2检验，计量资料以均值±标准差（±s）表示，行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

观察组患者治疗4个周期后的临床治疗有效率为41.67%（15/36），高于对照组患者的19.44%（7/36），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较

2组患者治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗4个周期后，2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，但观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组患者CD8+均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者肺功能FVC、FEV1、PEF比较

2组患者治疗前FVC、FEV1、PEF比较，差异无统计学意义（P>0.05）;2组患者治疗4个周期后FVC、FEV1、PEF均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者TG、TC、HDL、LDL比较

2组患者治疗前TG、TC、HDL、LDL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;对照组治疗前、治疗4个周期后TG、TC、HDL、LDL水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗前、治疗4个周期后TC、HDL、LDL水平比较差异无统计学意义（P>0.05），但观察组治疗4个周期后TG水平低于治疗前以及对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者治疗期间不良反应发生情况比较

2组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

NSCLC恶性程度高，患者生存期短，早期诊断发现率极低，流行病学调查结果显示[8]，约有57%的肺癌患者在初诊时就已出现远处转移，该类患者往往丧失手术机会，中位生存期为6～10个月，80%的患者在诊断1年内死亡，5年生存率仅14%，预后极差，因此探究其有效的治疗方式具有重要的临床意义。目前临床针对晚期NSCLC的治疗仍以化疗为主，然而化疗在杀伤癌细胞的同时，亦会杀灭机体正常的免疫细胞，引发一系列不良反应，如胃肠道异常、骨髓抑制等，同时化疗药物还可激活多种细胞因子刺激成纤维细胞增殖，致使患者出现肺间质纤维化，引起肺功能下降。近年来随着中药学的发展，中西医结合治疗在临床越来越受到重视。王艳春和程俊[9]自拟益气养阴解毒汤治疗晚期NSCLC患者，结果显示患者在疗效、化疗不良反应、机体免疫、中医证候、生命质量、体能状况等方面均得到显著改善。曾勇等[10]采用鸦胆子油治疗晚期NSCLC患者，结果显示其可提高机体免疫功能。NSCLC在中医学属“肺积”“痞癖”“胸痛”“咯血”等范畴，主要因正气亏虚、气血痰瘀毒等互相搏结，日久凝结成块，津液气血运行失常，脏腑功能失调导致。《仁斋直指方论》有云：“癌者，上高下深，呈岩穴之状，日积月累，毒根深中”。患者因毒邪内伏，损耗正气，正气虚而难以固邪，癌毒四散致远处转移。《医宗必读》亦载：“积之成也，正气不足，致使邪踞之”。此所谓正虚为本，癌毒为标，故中医治疗应以补气血、驱邪毒为主。扶正解毒汤是在中医学“驱邪扶正”的理论指导下组方而成，具有益气扶正、解毒化瘀之功效，在乙肝[11]、抗癌[12]等方面已显示出一定的优势。鸦胆子油乳注射液属于灭菌的乳状液体，主要的成分是精制鸦胆子油、精致豆磷酯以及甘油，具有阻断肿瘤细胞的增殖，延长生存期的作用，常用于肺癌以及消化道肿瘤的治疗[13]。

本研究结果显示，观察组患者治疗后的临床治疗有效率高于对照组，可见扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液治疗晚期NSCLC疗效确切。鸦胆子油乳注射液可抑制肿瘤细胞DNA合成，破坏肿瘤细胞结构，同时还可降低拓扑异构酶Ⅱ活性，发挥抗肿瘤效果。扶正解毒汤由生黄芪、珠子参、白术、茯苓、炙黄精、灵芝等11味药材组成，方中以生黄芪、珠子参为君药，具有益气补血之功效，仙鹤草、生甘草、黑豆为臣药，辅以养正解毒消积之药，方中炙黄精清热化湿解毒，灵芝理气化瘀、养肺益气，鸡血藤活血通络，七叶一枝花清热解毒、消肿止痛，白术、茯苓健脾益气，祛湿解毒，纵观全方，体现了固本祛邪、标本兼顾的治疗原则[14]。扶正解毒汤联合GP化疗治疗中晚期非小细胞肺癌可有效控制病情进展[15]。本研究结果显示，扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液治疗晚期NSCLC患者可改善患者肺功能、机体免疫系统、血脂水平。现代药理研究表明[16]，黄芪、茯苓具有增强机体免疫功能、促进机体新陈代谢、诱导肿瘤细胞凋亡等作用，其还可通过抑制肺腺泡内动脉壁细胞增殖，通过扩张肺动脉以降低肺动脉压，减小肺静脉血管阻力;仙鹤草可诱导A549细胞凋亡，降低细胞成活率，进而抑制肿瘤细胞增殖;而白术则有直接杀伤肿瘤细胞的效果。孙兰兰和金策[17]的研究结果显示，白术注射液能抑制C57小鼠Lewis瘤的肺转移，并有明显的抗突变和抗启动作用。刘艳玲等[18]研究结果表明，灵芝菌糟提取物通过增加小鼠的脾脏指数、胸腺指数，提高血清中的总抗氧化能力水平、过氧化氢酶含量以及超氧化物歧化酶活性，进而促进环磷酰胺引起的小鼠免疫功能抑制的恢复。晚期NSCLC患者由于肺部恶性肿瘤细胞增殖活跃，兼之伴毛细血管增多，致使脂代謝异常活跃，而扶正解毒汤、鸦胆子油乳注射液均可在一定程度上抑制肿瘤细胞增殖，减少新生血管，进而改善机体血脂状况[19]。另外，2组患者治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义，而王相[20]认为，扶正解毒汤治疗晚期NSCLC患者可有效降低不良反应，这与本研究结果不一致，分析原因可能与本次研究样本量偏小有关。值得注意的是，本研究虽初步证明了扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液可有效治疗晚期NSCLC患者，然而关于其联合治疗的具体作用靶点尚不清楚，且未对患者远期预后进行观察，后续报道将扩大样本量、增加随访时间与动物实验，以寻求更为准确的数据。