益母草注射液防治产后出血的临床应用研究进展

谢晓芳 陈冠儒 彭成

摘要 产后出血是导致孕产妇死亡的首要原因，益母草注射液是防治产后出血的中药注射剂，临床研究和应用丰富。本文基于研究团队对产后出血的认识和应用益母草注射液防治产后出血的研究成果和应用经验，并结合国内同行近3年的研究成果，探讨益母草注射液治产后出血的疗效。结果显示，益母草注射液联合西药对不同分娩形式均能有效降低出血量，降低产后出血的发生风险，且不良反应减少，但需进行更高质量的临床随机试验提供更有力证据。形成的应用共识值得推广。

关键词 益母草注射液;产后出血;临床应用;研究进展;Meta分析

Abstract Postpartum hemorrhage （PPH） is the leading cause of maternal death，and Yimucao Injection （YMC-I） is a traditional Chinese medicine （TCM） Injection for preventing and treating PPH with rich clinical research and application.This paper is based on the team′s understanding of PPH and the research achievements and application experience of YMC-I for the prevention and treatment of PPH.Combined with the research results of domestic counterparts over the past 3 years，the therapeutic effects of YMC-I on PPH is discussed.It is found that for different types of childbirth，YMC-I combined with Western medicine can effectively reduce blood loss，lower the risk of PPH as well as adverse events.However，high-quality randomized clinical trials will be needed to give more powerful evidence，and and to form application consensus，which is worthy of being promoted.

Keywords Yimucao Injection; Postpartum hemorrhage （PPH）; Clinical application; Progress; Meta-analysis

益母草素有“经产良药”之称，在传统上是治疗妇产科病证的常用药，如《本草蒙荃》载“总调胎产诸证，故加益母之名”，《本草述钩元》谓“主胎前胎动下血。及产难产后胎衣不下。血胀血晕血风等证”。《本草新编》谓“益母草，实不止专益于产母。凡无产之妇，均能受益。盖益母草治妇人之病，居十之七，治产母之病，反不过十之三”。在现代，益母草也是临床常用药，可用于临床各科，尤其是妇产科[1]。伴随着益母草现代药学、药理学的研究和制剂开发，益母草的应用形式也多样化，含益母草中成药逾180个[2]，益母草的临床应用也在传承中发展。我们所在研究团队在益母草的研究开发中抓住其在经产病证中的药效优势，开发了益母草注射液、益母草片、益母草颗粒等临床疗效显著的中成药，其中益母草注射液逐渐成为产科的基础必备药物，用于防治产后出血。随着益母草注射液在产科的应用越来越频繁，其在防治产后出血中的临床有效性和安全性备受关注，剂量、联合用药、分娩方式、出血原因等药物本身和患者本身的不同情况，均是临床医生在应用本药时需要考虑的因素。针对此，本研究团队集合国内知名产科专家、循证医学专家等，采用循证医学研究、多中心、大样本临床有效性与安全性评价、文献分析等现代研究手段，研究益母草防治产后出血的有效性、安全性。本文通过梳理研究团队成果并结合近3年国内同行专家的研究成果，旨在明确益母草注射液防治产后出血的疗效和规范应用，为其规范、有效、安全应用提供参考。

1 产后出血的防治是降低孕产妇死亡的重要手段

关于产后出血的定义在不同国家、地区及不同组织，不完全相同[3]。在我国，产后出血是指胎儿娩出后24 h内，阴道分娩者出血量≥500 mL，或剖宫产者≥1 000 mL，是分娩后最常见也是严重的并发症。根据发生时间不同，产后出血可分为原发性（早期，分娩24 h内）和继发性（晚期，分娩24 h后至24 h内）产后出血。产后出血是产妇四大死亡原因之首，据报道2015年全球孕产妇死亡中因出血所致者占34%[4];而在我国产后出血在2015年时占孕产妇死因构成比为21.1%，一直以来是导致我国孕产妇死亡的首位原因[5]。随着中国二孩政策的实施，据全国妇幼卫生健康报显示，2017年全国≥35岁的高龄孕产妇比例升至前所未有的17.13%，经产妇比例更是高达84.07%，其中作为产后出血高危人群的有剖宮产史的高龄孕产妇占44.69%，这无疑给产后出血的防治带来更大挑战[6]。因此，有效防治产后出血是当前产科临床的重点。产后出血的病因主要包括“4T”，即张力（Tone，主要指子宫收缩乏力）、损伤（Truma，主要指生殖道损伤，如会阴侧切，宫颈、阴道、会阴裂伤;子宫破裂等）、组织（Tissue，主要指胎盘组织残留，如胎盘残留、胎盘植入）、和凝血（Thrombin，指凝血功能异常）。其中，前3者与子宫密切相关，凝血功能则与血液系统相关。因此缩宫剂是预防产时出血和产后出血非手术治疗的首选药物，除缩宫素、麦角新碱是这类药物中的一线药物，此外还有卡前列素氨丁三醇、米索前列腺醇等;针对止血功能常用垂体后叶素、氨甲环酸等。

产后出血以阴道出血为主要症状，属中医“恶露不止”范畴，为益母草主治病证之一。由益母草开发的益母草注射液是当前用于治疗本病的最常用中药制剂，既对子宫有收缩作用，也可促进凝血，我们所在研究团队前期通过基础研究已得到证实，因此其对产后出血的防治兼顾了对子宫和对血液系统的双重作用而达到。临床上，产后出血患者的相关病原、分娩形式、出血量等情况复杂，针对不同情况益母草注射液该如何使用是其临床应用时需要解决的问题，围绕这一难题近年来有大量的临床研究报道。本研究团队也针对这些问题开展临床研究并实践，牵头制订益母草注射液防治产后出血的应用共识，规范益母草注射液防治产后出血的应用。

2 益母草注射液治疗产后出血的临床观察

前期，为明确益母草注射液治疗产后出血的疗效和安全性，许多临床专家采用小样本量临床观察或大样本、多中心临床研究，观察益母草注射液与缩宫剂或止血剂联合使用于不同产时和产后，对出血量、子宫修复、胎盘剥离等的影响，从而讨论其在防治产后出血中的作用。研究成果成为指导临床应用的早期重要依据，也为后期循证医学分析提供数据。

2.1 与缩宫剂联用

前期，我们所在研究团队刘兴会教授等采用多中心联合研究，探讨了益母草注射液联合缩宫素对剖宫产术产后流血、阴道分娩后产后出血、阴道分娩后胎盘残留的临床疗效。收集来自4家医院的剖宫产孕妇病例404例，其中益母草观察组321例在胎儿娩出后立即进行子宫壁肌肉注射1 mL益母草注射液，同时给予缩宫素20 U加500 mL林格液静脉滴注，当出血量≥300 mL时追加益母草注射液1次;手术后4 h肌内注射益母草注射液1 mL，以后肌内注射1次/12 h，持续至术后第4天，共注射9次。缩宫素观察组83例则将益母草注射液改用缩宫素注射液。结果益母草观察组术中出血量、2 h累计出血量和24 h累计出血量多于缩宫素组，但2组产后出血发生率及术后2 h流血量、2～24 h流血量、24～48 h流血量、72～96 h流血量和宫高比较，差异均无统计学意义。在不良反应方面，益母草组肝功能异常者占7.47%、缩宫素组为1.2%，差异无统计学意义[7]。收集来自15家医院的自然分娩孕产妇448例，其中A组150例在胎儿娩出后仅给予益母草注射液40 mg子宫底肌壁注射，随后肌内注射20 mg/12 h，连续3次，B组149例在A组基础上在胎儿娩出时加缩宫素10 U子宫肌壁注射，C组149例则仅给予缩宫素注射10 U，给药时间和方式同A组益母草注射液。结果产后6 h时3组缩宫效果差异无统计学意义，产后12 h段A组阴道流血量较B、C组少，其余时段阴道流血量和产后24 h总出血量在各组间比较差异无统计学意义;A组中产后24 h出血量≥500 mL的患者的产前、产后外周血RBC、Hb差值显著低于B、C组，显示益母草注射液有缓慢而持久的缩宫作用，与缩宫素联用效果更好，且用药安全[8]。收集来自全国7所三级医院的足月阴道分娩产妇，其中对照组109例于产后第1天开始给予缩宫素静脉滴注20 U，观察组114例在对照组治疗基础上加用益母草注射液肌内注射2 mL/次，2次/d，连续5 d。结果观察组产妇恶露持续时间较对照组平均缩短1.15 d，观察组血性恶露5 d内终止率为64.91%，明显高于对照组的35.78%，观察组子宫体积缩小程度也较对照组明显增加;观察组在治疗5 d后及42～47 d残留胎膜排出率为62.28%，明显高于对照组的35.78%，因而清宫率明显低于对照组;观察组感染率显著降低，2组均未有不良反應报告，血常规指标和心电图均正常。结果表明益母草注射液与缩宫素联合使用可促进阴道分娩时子宫缩复，促进残留胎膜排出，从而降低清宫率[9]。

同时，也有大量同行研究者报道益母草注射液可有效防治产后出血。如胡丽霞等[10]采用益母草注射液联合缩宫素防治经产妇阴道分娩产后出血40例，结果观察组患者持续宫缩时间较对照组明显延长，且产后2 h、12 h、24 h出血量及恶露持续时间均明显低于对照组，而血压升高、心率异常及其他不良反应的发生率以对照组更高，显示益母草注射液与缩宫素联用既可减少产后出血又可降低不良反应的发生。熊元香[11]对剖宫产术患者60例，在缩宫素基础上，在胎儿娩出后给予益母草注射液2 mL肌内注射，1次/12 h，共4 d，对照组60例仅给予缩宫素，结果观察组产妇在产后2 h、24 h的出血量均较对照组明显减少，观察组产后出血的比例为3.3%，明显低于对照组的13.3%，观察组患者产后3 d宫底高度和血性恶露持续时间及住院时间均明显低于对照组，而2组均有患者出现心率加快、恶心呕吐等不良反应，差异无统计学意义。刘晓娜等[12]采用益母草注射液联合新生化颗粒治疗胎盘胎膜残留所致晚期产后出血52例，对照组52例给予新生化颗粒，结果观察组和对照组的治疗有效率分别为96.15%和76.92%，且观察组患者的出血量、出血持续时间、残留物排出时间及月经恢复时间均较对照组缩短，不良反应发生率亦降低。

近年，结合临床产妇的人群特点，尤其关注存在产后出血风险的不同情况，观察益母草注射液与不同药物联用的疗效。杨雪[13]采用益母草注射液联合缩宫素静脉滴注、米索前列醇阴道给药，治疗宫缩乏力性产后出血36例，其中益母草注射液给予2 mL/次静脉滴注，2次/d，3 d为1个疗程，连续3个疗效，结果观察组总有效率为94.44%，明显高于对照组的75%，且观察组产时、产后2 h和治疗3 d后的出血量均明显低于对照组，尤其治疗3 d后的出血量较对照组减少一半。随着我国二孩政策的开放，瘢痕产妇越来越多，也属于产后出血的高风险人群。杨丽丽等[14]收集此类产妇62例采用益母草注射液联合卡前列素氨丁三醇用于防治其产后出血，胎儿娩出后给予静脉滴注缩宫素10 U、卡前列素氨丁三醇250 μg子宫体肌注，及益母草注射液臀部肌注1 mL，1次/12 h，连续3 d;对照组62例除不给予益母草注射液外其他治疗均同观察组，结果2组在新生儿娩出时的出血量差异无统计学意义，但在产后2 h、24 h的出血量观察组明显低于对照组，观察组产妇恶露持续时间较对照组平均缩短4.5 d，同时观察组患者血清中D-二聚体含量降低而FIB含量升高，提示血凝状态升高，不易出血;2组均有患者出现恶心呕吐、血压增高、心率失常、胸闷气短、寒颤等不良反应，但差异无统计学意义，表明益母草注射液可协同卡前列素氨丁三醇、缩宫素降低瘢痕子宫产妇的产后出血风险，并减少恶露时间，充分体现了益母草起效慢和维持时间长的作用特点。杨丽萍等[15]研究发现，益母草注射液联合缩宫素不仅能减少产后出血量，还能缩短第3产程。刘莹莹等[16]总结分析了益母草注射液与卡前列甲酯栓、缩宫素、米索前列醇、卡前列素氨丁三醇等不同药物联用的优势和分别适应的病证，对指导益母草临床应用具有参考价值。

2.2 与止血剂联用

益母草注射液常与垂体后叶素、氨甲环酸等止血相关药物联合用于防治产后出血。江琴等[17]收集产后出血高龄产妇480例，观察垂体后叶素联合益母草注射液防治产后出血的效果和对氧化应激的影响，其中对照组60例仅给予缩宫素、B组120例给予缩宫素+益母草注射液，A组300例在B组基础上加予垂体后叶素，观察3组在术中、产后2 h、产后24 h出血量，并进行治疗前后凝血功能（PT、APTT、FDP、PAT-1、AT-III）和氧化应激反应指标（ROS、MDA、SOD、GSH-Px、CAT）、炎性反应因子（TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1）等的变化，结果显示，3个不同时间点的出血量、血清ROS和MDA水平、凝血功能APTT、PT、FDP的水平及炎性反应因子相关的4个指标含量均为A组B组>C组，结果表明益母草注射液可协同缩宫素减少出血量，而垂体后叶素可协同此2者进一步减少产后出血量，并能缓解氧化应激和减轻炎性反应。3组间不良反应比较，其中A组8例出现短暂性血压升高，B组2例出现一过性胸闷气促，对照组6例出现寒战、恶心，均未特殊处理后恢复正常。针对前置胎盘这一产后大出血可能性高的孕妇，姜辛辛等[18]观察益母草注射液与止血药卡络磺钠氯化钠注射液（商品名：格丹）用于防治其术后出血的作用和安全性，共64例患者分为观察组和对照组，2组均在分娩后给予缩宫素10 Ul加生理盐水进行静脉滴注，观察组在此基础上给予益母草注射液2 mL肌内注射，2次/d，以及格丹80 mg静脉滴注，结果观察组总有效率为96.87%，高于对照组之87.5%，观察组患者平均术中出血量，术后2 h、24 h出血量，及术中输血量均明显少于对照组，外周血RBC、Hb水平对照组恢复较对照组好，但2组的凝血功能均正常;观察组32例产后均复旧良好，而对照组出现切口感染2例、产褥感染1例、远期产后出血1例、DIC 2例、其他并发症6例，仅有26例子宫复旧较好;2组不良反应的发生率比较差异无统计学意义。结果显示益母草注射液联合格丹用于前置胎盘可有效减少产后出血、促进子宫复旧，降低术后并发症的发生，且安全性较好。罗清清[19]采用相同方法用于预防剖宫产产后出血，也显示具有良好疗效，且能明显延长PT。

针对需采用手术的难治性产后出血，刘国芳等[20]采益母草注射液联合双侧子宫动脉上行支结扎术用于难治性产后出血的疗效及安全性，观察组的65例患者在进行该手术同时给予益母草注射液2 mL子宫肌壁注射，术后2 h臀部肌内注射2 mL，1次/12 h，连续6次，对照组65例则在手术的同时给予缩宫素子宫肌壁注射10 U，然后给予10 U静脉滴注。结果2组的术中平均出血量比较差异无统计学意义，但观察组在术后24 h出血量、术后3 d宫底高度、血性恶露持续时间和术后2周宫腔积血量均明显低于对照组，观察组无患者进行子宫切除，而对照组有3例患者最终行子宫切除，观察组患者产褥热发生率为32.31%，明显低于对照组的70.77%，观察组患者的凝血功能PT、APTT、FIB、FDP、D-二聚体水平均低于对照组，而对性激素E2、LH、FSH的改善作用优于对照组，治疗期间仅观察组1例出现恶心呕吐，后自行好转。该研究结果提示益母草注射液的使用可明显改善手术患者的凝血功能，并保护其卵巢功能。

3 益母草注射液防治产后出血的Meta分析

基于前期积累了大量的益母草注射液治疗产后出血和相关产科疾病的临床研究文献，循证医学引入益母草注射液的临床应用研究，近年越来越多的学者采用Meta分析进行文献，以发现益母草在临床应用中的特点、优势或不良反应。

我们所在研究团队李幼平教授等采用Meta分析评价益母草注射液单用或与缩宫素联用预防阴道分娩后或剖宫产后产后出血的作用。一是为分析益母草注射液防治经阴道分娩后产后出血的疗效，收集来自37个随机对照试验的7 887个病例，结果8个对照试验显示采用缩宫素和采用益母草注射液在出血量和发生产后出血风险方面差异无统计学意义，而另外29个研究显示益母草注射液联合缩宫素较缩宫素可进降低出血量、产后出血发生风险和不良反应的发生，但需要更大样本的随机对照试验给予更可靠的证據[21]。二是针对剖宫产术后产后出血，共分析来自46个临床随机对照试验的7 359例病例，结果显示益母草注射液单用或与缩宫素联用，均可明显降低产后2 h、24 h的出血量，明显降低产后不良反应事件发生，且两药合用可明显降低产后出血的风险，表明益母草注射液对剖宫产后产妇有益处，并能减少产后不良事件的发生[22]。Sichun Chen等[23]也对益母草注射液联合西药防治剖宫产术产后出血进行Meta分析，共分析了来自48个临床随机对照试验的7 330例病例，结果显示益母草注射液与西药联用较之单独使用西药效果更好，能减少术中和术后2 h、24 h出血量，且能降低产后不良事件发生的风险，但今后有待质量更高的多中心随机临床试验的开展进一步证明此结论。曾林淼等[24-25]也采用Meta分析评价了益母草注射液联合缩宫素预防自然分娩产妇产后出血、剖宫产术后产后出血的有效与安全性，结果收集的临床研究文献显示2者联用可有效预防2种分娩形式下产后出血量的产后出血的发生，且不良反应事件不会增加。Wenbin Meng等[26]采用meta分析研究益母草注射液与卡前列素氨丁三醇联用预防产后出血的疗效和安全性，结果来自8个对照试验的1 276个病例显示，2者联用较卡前列素单用可明显减少产后2 h、24 h出血量和产后出血的发病率，且能明显缩短第3产程和恶露持续时间，同时益母草注射液与卡前列素氨丁三醇联用发生不良反应事件的概率与卡前列素单用差异无统计学意义;但要支持上述结论还有待更科学、规范的随机对照临床试验进行确证。子宫复旧不全常易导致晚期产后出血的发生，而益母草注射液因可直接作用于子宫平滑肌而有助于子宫复旧。本团队李幼平教授等[27]对益母草注射液与缩宫素联用促进产后子宫复旧的效果进行Meta分析，共收集到来自18个随机对照试验的病例6 468例，结果显示2者联用可使产后第1、3、5天的子宫下降高度明显增加、子宫底高度降低、恶露持续时间明显缩短，而不良反应发生率与单用缩宫素者比较差异无统计学意义。

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（2020-04-05收稿 責任编辑：徐颖）