益母草注射液安全性研究文献评价

吉萌萌 王忠 荆志伟

摘要 目的：从既往文献报道，总结益母草注射液使用情况及不良反应特点。方法：以“益母草注射液”“不良反应”或“安全性”为关键词，对中国知网（CNKI）、万方医学（Wan Fang Data）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务（Sino Med）、Pub Med、EMbase数据库进行检索，截止发表时间为2020年1月31日。纳入所有研究设计类型，并对多中心临床研究、病例报道及随机对照临床研究进行文献计量学分析。结果：共查阅到225篇关于益母草注射液安全性研究文献。文献计量学分析22 911例使用益母草注射液的患者及ADR表现显示：年龄主要在21～44岁之间，提及妊娠时间主要为37～44周，初产妇有3 481例，经产妇2 044例，原患疾病主要为剖宫产妇产后出血、產后出血及自然分娩产妇产后出血，合并疾病主要为妊娠巨大儿、羊水异常、妊娠糖尿病等;使用的益母草注射液涉及不同产家，未具体提及编号及厂家的占大多数，单次使用剂量（mL）主要为2 mL，给药途径主要为肌内注射液、宫体和肌内注射液、宫体注射，疗程主要为2～3 d;合并用药主要为缩宫素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇注射液等;使用不同厂家益母草注射均发生ADR的表现为：面部潮红、恶心呕吐等。结论：临床上使用益母草注射液相对安全，其不良反应多为轻度。

关键词 益母草注射液;安全性;文献分析

Abstract Objective：The usage and adverse reaction characteristics of Yimucao Injection were summarized from previous literature and research. Methods：CNKI， Wan Fang Data， VIP， SinoMed， PubMed and EMbase databases were searched. The deadline for publication was January 31st， 2020. All study design types were included， and multicenter clinical studies， case reports and randomized controlled clinical studies were analyzed by bibliometrics. Results：A total of 225 literature on the safety of Yimucao Injection were reviewed. Bibliometric analysis of 22 911 patients using Yimucao Injection and ADR showed： the age were mainly from 21 to 44， the time of pregnancy was mainly from 37 to 44 weeks， and there were 3 481 cases of primipara and 2 044 cases of transpara; the main diseases of the patients were postpartum hemorrhage in caesarean section， postpartum hemorrhage and natural postpartum hemorrhage， and the main combined diseases were large gestational children， abnormal amniotic fluid， and gestational diabetes etc; the use of Yimucao Injection involved in different producers， the majority did not specifically mention the number and the manufacturer， and the single dose （ml） was mainly 2 mL， and the main route of administration was intramuscular injection， intrauterine injection and intramuscular injection， and intrauterine injection. The course of treatment was 2 to 3 days; combined drug use was mainly oxytocin， carbendazim aminobutanol， and misoprostol injection; the manifestation of ADR by using Yimucao Injection from different manufacturers were： facial flushing， nausea and vomiting etc. Conclusion：Clinical use of Yimucao Injection is relatively safe， and its adverse reactions are mostly mild.

Keywords Yimucao Injection; Safety; Literature analysis

中成药是在中医药理论指导下，以中药材为原料，按照规定的处方、生产工艺和质量标准生产的制剂，是我国历代医药学家经过千百年医疗实践创造、总结的有效方剂的精华。随着部分中成药走入欧盟[1]，进入美国食品与药品监督管理局（FDA）视野，其影响力正逐渐迈向国际[2]，安全、有效是对药物最基本的要求，也是中药走向世界、走向未来的必备条件。但近年来随着药品不良反应监测体系的发展和完善，其药品不良事件的报告数量明显增加，业内、患者和公众对中药制剂安全性问题的关注成为近年来的热点话题之一。

益母草注射液为中药制剂（成都第一药业有限公司，国药准字Z51021448），是研制开发的全国独家产品，是最主要的缩宫调经药物，现已作为国家基本药物和部分省市医保药物被临床广泛使用[3-7]。其主要成分是益母草总生物碱，为子宫收缩药，用于止血调经。益母草总碱对人体各组织器官均有不同药理作用，其主要作用是兴奋子宫[8]，保护心脏[9]，止血[10]，抗炎镇痛[11]等。至今，关于临床上使用益母草注射液发生的不良反应（ADR）报道增多，为探讨ADR发生的特点，提供高质量使用益母草注射液的临床依据，我们对国内外发表的有关益母草注射液安全性研究进行文献分析。

1 资料与方法

1.1 文献来源

文献来源于中国知網（CNKI）、万方医学（Wan Fang Data）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务（Sino Med）、PubMed、EMbase数据库，截止发表时间为2020年1月31日。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方医学（Wan Fang Data）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务（Sino Med）、PubMed、EMbase数据库，搜集“益母草注射液”的“不良反应”或“安全性”研究文献，检索时限均从益母草注射液上市至2020年1月31日。所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式进行。以“查全”为原则，中文检索词包括：“益母草注射液”“不良反应”“安全性”;英文检索词包括：“Motherwort Injection”“Adverse Drug Reactions”“Safety”。以PubMed为例，其具体检索策略如下：

1.3 纳入标准

有关“益母草注射液”的“不良反应”或“安全性”研究;纳入所有研究设计类型;国内外公开发表的学术论文。

1.4 排除标准

数据不全、重复发表的文献;仅以摘要发表的文献;“不良反应”或“安全性”描述不明确的文献;病例明确无不良反应发生。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立

将检索所得文献2 100篇题录导入NoteExpress 3.2.0，并进行库间、库内查重;筛选出775篇进行文献题目和摘要的阅读，排除明显不相关的文献;纳入225篇关于益母草注射液安全性研究文献（实验研究1篇，医院集中监测1篇，系统评价6篇，文献综述2篇，多种心临床研究4篇、病例报道1篇，随机对照临床研究210篇）并通读全文，筛选出符合纳入标准的文献;并将多中心临床研究、病例报道及随机对照临床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的患者及ADR表现等录入Microsoft Excel 2007表格中。包括妇女的年龄、妊娠时间、原患疾病、合并疾病、用法用量、合并用药及ADR表现。

1.5.2 数据库的规范

由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。最后进行数据审核，主要审核录入数据的准确性、缺失值等，并进行逻辑性检查。

1.6 数据分析

运用Microsoft Excel 2007进行分类统计和分析，并绘图描述。

2 结果与分析

2.1 一般资料统计

纳入22 911例使用益母草注射液患者全部为妇女，年龄主要在21～44岁之间。见图1。提及妊娠时间主要为37～44周。见图2。初产妇有3 481例，经产妇2 044例。

2.2 原患疾病、合并疾病统计

纳入22 911例使用益母草注射液妇女患者，原患疾病剖宫产妇产后出血9 006例，产后出血5 957例，自然分娩产妇产后出血5 187例。合并疾病主要为妊娠巨大儿、羊水异常、妊娠糖尿病、子痫前期、妊娠高血压。

2.3 益母草注射液使用方法统计

纳入22 911例使用益母草注射液妇女患者，仅提及益母草注射液（国药准字Z51021448）有218例，益母草注射液（成都第一制药业有限公司，国药准字Z51021448）有7 188例，益母草注射液（成都时代药业制剂研究所有限公司，国药准字Z51021448）有2 991例，益母草注射液（成都第一制药业有限公司，国药准字H2014091673）有40例，未提及益母草注射液编号及厂家有12 474例。

提及益母草注射液单次使用剂量（mL）主要为2 mL，也存在使用剂量为20 mL;给药途径主要为肌内注射液、宫体和肌内注射液、宫体注射。疗程主要为2～3 d，最长为12 d。

2.4 益母草注射液合并用药统计

纳入22 911例使用益母草注射液妇女患者，合并用药主要为缩宫素、卡前列素氨丁三醇注射液、米索前列醇、卡孕栓等。

2.5 益母草注射液发生ADR表现统计

纳入22 911例使用益母草注射液妇女患者，使用益母草注射液（国药准字Z51021448）发生ADR的表现为：面部潮红2例，胸部不适、恶心呕吐、血压升高各1例;图3显示使用益母草注射液（成都第一制药业有限公司，国药准字Z51021448）发生ADR的表现主要为：血压升高、恶心呕吐、面部潮红、心动过速等;表6显示使用益母草注射液（成都时代药业制剂研究所有限公司，国药准字Z51021448）发生ADR的表现主要为：面部潮红、恶心呕吐、血压升高等;使用益母草注射液（成都第一制药业有限公司，国药准字H2014091673）发生ADR的表现主要为：恶心呕吐4例、腹泻3例、面部潮红2例;使用未提及益母草注射液编号及生产厂家发生ADR的表现主要为：血压升高、面部潮红、恶心呕吐等。即使用不同厂家益母草注射均发生ADR的表现为：面部潮红、恶心呕吐等。

3 讨论

3.1 益母草注射液不良反应影响因素分析

患者一般情况：通过对多中心临床研究、病例报道及随机对照临床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的妇女患者及ADR表现进行文献评价，显示：患者年龄主要在21～44岁之间，提及妊娠时间主要为37～44周，初产妇有3 481例，经产妇2 044例，原患疾病主要为剖宫产妇产后出血、产后出血及自然分娩产妇产后出血，合并疾病主要为妊娠巨大儿、羊水异常、妊娠糖尿病等。2018年版中国临床药物大辞典[12]中描述益母草注射液临床应用于月经过多，由情志不节或劳倦过度，冲任失调，精血失于制约所致;症见月经量多，可夹血块，腹痛，神疲乏力，面色苍白，舌淡，苔薄，脉弱;还可治疗急性脑梗死;注意事项涉及：胎盘未排出前禁用孕妇禁用;气血两虚引起的月经量少，色淡质稀，伴有头晕心悸，疲乏无力等不宜选用本药;高血压，心脏病，肝病，糖尿病，肾病等慢性病患者及青春期少女，更年期妇女应在医师指导下服用;对本品过敏者禁用，过敏体质慎用。未提及不良反应信息。故不良反应的发生有可能与患者的个体差异、合并疾病等有关。

使用方法：通过对多中心临床研究、病例报道及随机对照临床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的妇女患者及ADR表现进行文献评价，显示：使用的益母草注射液涉及不同产家，未具体提及编号及厂家的占大多数，单次使用剂量（mL）主要为2 mL，但也存在3 mL以上的使用情况，给药途径主要为肌内注射液、宫体和肌内注射液、宫体注射，疗程主要为2～3 d。益母草注射液说明书中描述采用肌内注射，1～2 mL/次，1～2次/d。存在超出说明书指导给药剂量。建议临床医生在使用益母草注射液时，认真阅读说明书并严格按照其用法用量、注意事项等规范使用，尽量避免因用法用量不当引起的不良反应。

合并用药：通过对多中心临床研究、病例报道及随机对照临床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的妇女患者及ADR表现进行文献评价，显示：合并用药主要为缩宫素[13-16]、卡前列素氨丁三醇注射液[17-18]、米索前列醇[19-20]等;缩宫素是人工合成多肽类激素，能特异性选择收缩子宫平滑肌和乳腺管平滑肌，且外源性缩宫素的缩宫效果是内源性缩宫素的数倍[21]，在产科应用较广泛，主要作用是加强子宫的收缩力，增加宫缩频率，其收缩强度取决于用药剂量及子宫所处的生理状态。妊娠后期，雌激素水平逐渐升高，临产时达高峰，子宫对缩宫素敏感性最强[22]，其引起的不良反应[23]多累及全身性、呼吸系统、皮肤及其附件等多个系统，最常见的不良反应表现为过敏性休克、胸闷、呼吸困难、寒战、头晕等，其中过敏性休克例次最多;卡前列素氨丁三醇注射液属前列腺素的结构衍生物，对子宫平滑肌有较强的收缩作用，可预防和减少孕产妇产后子宫出血，临床主要用于治疗常规处理方法无效的子宫收缩乏力引起的产后出血[24]，其引起不良反应临床表现为心慌、胸闷、心率失常、呼吸困难、心动过速、心慌、胸闷、血压下降等[25];米索前列醇（Misprostol，MISO）是人工合成的PGE1的衍生物，由于其具有明显软化宫颈和诱发宫缩的双重作用，且有口服、舌下、阴道、直肠等多种用药途径，现已被广泛应用于终止早、中、晚期妊娠，其不良反应[26]临床表现国内报道最多是子宫破裂，其次是过敏性休克、胎儿宫内窘迫，其他还有高热、羊水栓塞和急性胃出血等。

3.2 益母草注射液不良反应表现

益母草注射液上市前，经小鼠单次给药急性毒性试验研究显示：急性毒性症状主要表现为跳跃、烦躁、嗜睡、活动减少、阵挛性抽搐、眼球突出、尿失禁;Beagle犬重复给药毒性试验研究显示：Beagle犬呈剂量反应趋势的流涎、呕吐症状，未见肝、肾毒性，其余各项检测指标也均未见与药物毒性相关的明显异常，且提示益母草注射液具有较高的安全性[27]。上市后，由中国中医科学院临床基础医学研究所2016年实施的多中心、前瞻性医院集中监测[28]，共监测了10 094例使用益母草注射液（成都第一制药业有限公司，国药准字Z51021448），有8例发生不良反应，不良反应发生率为0.79%，提示益母草注射液临床应用十分安全，不良反应主要表现为发热、恶心、皮疹、皮肤变色瘙痒、眼睑水肿、寒战、腹胀腹痛、心慌、心率加快。

通过对多中心临床研究、病例报道及随机对照临床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的妇女患者及ADR表现进行文献评价，显示：使用不同厂家益母草注射均发生ADR的表现为：面部潮红、惡心呕吐等，且与医院集中监测得出ADR症状相同，未发现其他不良反应[29]。

3.3 合理用药建议

为减少益母草注射液致严重不良反应的发生，临床医护人员在使用益母草注射液前应详细询问患者的既往史及过敏史，严格遵照药品说明书中规定的适应证和用法用量，尽量减少合并用药，且合并用药时间间隔应在1 h以上;不良反应发生具有速发型特点，要加强用药后的监测，用药后应密切关注，一旦发生不良反应，应及时采取有效的治疗措施，尽可能控制风险，减少对患者的伤害。

此篇关于益母草注射液安全性文献评价研究，同时也存在一些缺点，比如纳入分析文献质量参差不齐、益母草注射液用法用量未明确统一及不良反应名称不全等，因此仅能为临床应用及科学研究提供参考，后期需要更精确的研究分析益母草注射液不良反应发生的特点及影响因素。

参考文献

[1]张伯礼，陈传宏.中药现代化二十年：1996-2015[M].上海：上海科学技术出版社，2016：10.

[2]新华网.复方丹参滴丸成为全球首个圆满完成美国FDA三期临床试验的复方中药[EB/OL].[2020-04-26].http：//news.xinhuanet.com/food/2016-12/24/c_1120180357.htm.