益母草制剂的开发与应用

林巧 熊亮 刘昭华

摘要 益母草制剂在临床中应用广泛，主要用于多种妇产科疾病的治疗，且效果显著。其中，益母草注射剂、益母草颗粒、益母草片是临床上最常见的益母草剂型，其有效性和安全性在长期的临床实践中得到认可。本论文结合项目组对益母草制剂的二次开发研究思路，对上述具有代表性的益母草制剂的制剂工艺、质量控制和临床应用进行介绍，以期为益母草制剂的现代研究和临床安全应用提供一定的参考。

关键词 益母草注射液;益母草颗粒;益母草片;制剂工艺;质量控制;临床应用

Abstract Herba Leonuri preparations are widely used in clinical practice，and show significant therapeutic effects on the treatment of obstetrics and gynecology diseases.Among them，Herba Leonuri Injection，Herba Leonuri Granules，Herba Leonuri Tablets are the most common Herba Leonuri preparations in clinical practice，and their effectiveness and safety have been recognized in long-term clinical practice.This paper combining the research ideas of the second development of Herba Leonuri preparation，introduces the preparation technology，quality control and clinical application of the representative Herba Leonuri preparation，in order to provide some references for the modern research and clinical safety application of Herba Leonuri preparations.

Keywords Herba Leonuri Injection; Herba Leonuri Granules; Herba Leonuri Tablets; Preparation technology; Quality control; Clinical application

益母草為唇形科植物益母草（Leonurus japonicus Houtt.）的新鲜或干燥地上部分，具有活血调经，利尿消肿，清热解毒之功效[1]。明·李时珍《本草纲目》“治妇女经脉不调，胎产一切血气诸病”。益母草古今常用。近年来，益母草及其益母草制剂已经成为妇产科最常用的药物，常用于痛经、药物流产后阴道出血、产后子宫修复不全、子宫异常出血、产后组织残留等的治疗[2]。

据文献报道，目前以益母草为原料的单味制剂主要有7种，分别是益母草注射液、益母草颗粒、益母草胶囊、益母草口服液、益母草片、益母草膏和鲜益母草胶囊[1]。我国1963年开始将益母草膏收载于中华人民共和国药典，它是最早被作为法定药物的益母草单味制剂。而益母草注射液是在传统剂型上开发的一种新剂型，首载于1977年版《中华人民共和国药典》[3]，并被收载于卫生部药品标准中药成方制剂第二十册。除了该注射液以外，其余6种均被收载于2015年版《中华人民共和国药典》[4]。益母草注射液、益母草颗粒、益母草片是益母草制剂最常见的类型，疗效确切，质量稳定，安全性高，是临床常用的药物[1]。团队前期对益母草进行了现代制药技术、质量标准体系和自动化生产等研究，并取得了显著效益，因此本文以3种单方制剂为例，对其制剂工艺、质量控制和临床用途方面进行介绍，以期加深对益母草制剂的认识，为益母草制剂的开发及其临床安全、合理用药提供参考。

1 现代制药研究

益母草注射液、益母草颗粒和益母草片的制备工艺在药典或部标准中均有相关的收载。3者在制备初始过程中均涉及了益母草水煎煮工艺，它们制法的差异之处主要体现在纯化工艺。益母草注射液是经益母草加工制成的灭菌水溶液，煎煮益母草后，再通过醇沉以及活性炭脱色工艺，最后加入苯甲醇和注射用水，脱炭，精滤，灌封灭菌即得。益母草片制备工艺中先将水煎煮浓缩后再采用乙醇提取，回收乙醇得到浸膏，其关键是最终制成每1 g益母草浸膏中含盐酸水苏碱150 mg以上，再加以崩解剂和填充剂等辅料，制粒压片。益母草颗粒的制备工艺较前两者简单，经过煎煮后，静置浓缩，加入蔗糖粉/甜菊素和糊精，混匀即可制成颗粒。现代研究主要针对益母草颗粒制备工艺方法的改进[5-9]，工艺改进集中体现于：1）对水煎煮工艺参数进行优化，如用水量和煎煮时间，以提高指标成分的含量;2）原工艺中加入大量蔗糖，不适合于高血脂、肥胖症以及糖尿病的妇科患者，为扩大适用人群，减少不良反应，引入罗汉果苷、红糖粉等新型甜味剂;3）制粒时为避免颗粒彼此粘连结块，加入80%的乙醇溶液作为湿润剂。通过上述工艺条件的改进，使得益母草颗粒的工艺更为成熟，以满足最广大患者的需求。但目前对于益母草注射液和片剂的工艺研究报道较少。

为弥补目前对益母草制剂制备过程中存在的问题和不足，项目组对益母草制剂系列产品（注射剂、片剂、颗粒剂等）的自动化生产和在线监测控制系统进行了构建，从药材、饮片、中间提取物、成品的生产质量控制、过程控制、设备控制、厂房仓贮、产品销售及招回等多方面建立了质量保障体系，而且实现了益母草产品的现代工业制造和制药生产过程的品质控制，现将益母草制剂制药研究中的关键环节进行梳理，为妇科经产要药益母草制剂的稳定、可控提供着力的保障。

1.1 原药材的前处理研究

项目组分别对益母草的采收季节和切制工艺进行研究，比较了不同采收季节的益母草总生物碱含量，并以益母草切段长度和浸泡时间为影响因素，以吸水率为指标，考察切制长度和浸泡时间对益母草影响。结果表明益母草以夏季茎叶茂盛、花未开或初开时采割为宜，使用前切制成3～6 cm长度密闭浸泡1 h。

1.2 制备工艺优化研究

益母草颗粒的工艺制备较为简单，项目组从益母草提取纯化滤过到清膏或稠膏制备、颗粒的制备各工艺环节进行优化，优选出了制备益母草颗粒（无蔗糖）和益母草颗粒的最佳工艺条件和参数。而益母草注射液制备工艺要求较严格，过程也更为复杂，包括提取和制剂2个环节。项目组首先采用正交法，以溶媒量、药材切制长度、煎煮时间、提取次数为考察因素，收率量、总生物碱含为指标，对益母草水提煎煮法工艺进行了优化。其次，为达到最大化除杂和保留总生物碱的目的，考察了醇沉量、醇沉次数、醇沉时间，优选出最佳醇沉工艺。益母草浓溶液的制备过程是将益母草醇沉膏中总生物碱通过水提的方式提取，并去除杂质。影响益母草醇沉膏含量和去除杂质最主要的因素是溶解过程加水的倍数以及静置的时间，使用活性炭吸附脱色工序，活性炭的使用量，脱色次数和脱色时间均会对产品造成一定的影响。因此对该过程的溶解静置工艺和脱色工艺环节进行了细致地研究。

1.3 自动化生产和在线监测引入

项目组对益母草制剂自动化生产和在线监测控制装置进行了研究，确保制剂在整个生产过程中能完全按照预定程序、预定法规标准进行。自动化生产在整个药品生产领域具有重大意义。自动化设施设备能够实现在线实时观察与自动调节，减少了人员操作，提高了工作效率。在整个药品生产过程中，人为差错占整个偏差发生的概率是最高的，在无菌生产过程中，人员也是最大的污染源，因此也需要减少人员的干扰。同时自动化设备通过定期的检定、校准后，其自身检测的误差较低，精度较高，降低了整个因检验原因导致数据存在误差。自动化生产实时确保制了制剂质量在整个生产过程处于可控状态。制剂的自动检测技术可在极短的时间内，将监测点所采集的数据传至用户端，确保数据的及时性和有效性。与传统人工取样监测相较，不仅简化了繁琐的程序，还节约了监测时间。

2 制剂质量控制

益母草制剂在临床妇产科疾病中应用广泛，其有效的质量控制标准尤为重要。除常规的检查项外，国家药品标准中规定了不同益母草制剂中有效成分的定性、定量检测。沉淀法是常用的定性鉴别方法，主要用于判断益母草制剂中是否含有生物碱类成分;薄层色谱法进一步以益母草中的指标性成分作为评价，多对盐酸水苏碱进行检识，值得一提的是，《中华人民共和国药典》2015年版[4]益母草片的標准项下选择对照药材为参照，整体性反映益母草片剂的质量，较传统单一成分的定性鉴别更为全面。在现有标准中对益母草制剂的含量分析方法主要有高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱扫描法（TLCS）、雷氏铵盐比色法、重量法等，针对制剂中的盐酸水苏碱进行测定，其中高效液相色谱法较其他方法灵敏度高、精密度高、重现性好，是评价益母草制剂质量的有效手段。

益母草主要有效成分为生物碱类，对其制剂质量控制多选择益母草中含量较大的水溶性生物碱（盐酸水苏碱），但该成分具有极性较大和亲水性较强的特点，采用常规检测方法对其检测时，重现性不好、紫外吸收弱、色谱行为较差、杂质干扰明显。目前研究者们已开发出多种色谱检测方法，可用于益母草制剂的质量控制。在益母草颗粒[13-18]、益母草片[19-21]以及益母草注射液[22-28]质量研究中，研究者们主要采用高效液相色谱法测定盐酸水苏碱的含量，摒弃了传统中常用的薄层色谱扫描法[16]和雷氏铵盐比色法[28]，解决了操作繁琐、误差大等问题。随着现代分析技术的发展和应用，越来越多的方法被应用于益母草制剂的质量分析，高效液相色谱法-质谱联用（HPLC-MS）[18]、高效毛细管电泳法[26]、原子吸收光谱法（AAS）[27]等也被应用于在益母草制剂中指标性成分的含量测定，为益母草制剂的质量控制提供了新的方法。此外，为提高对益母草制剂质量的评价标准，王宁莉[17]和符滇海[21]等建立了益母草颗粒和益母草片中盐酸益母草碱和盐酸益母草碱为指标成分的测定方法，同时还有多个研究者[23-26]建立了益母草注射液的指纹图谱。中药是多途径、多靶点协同调控机体发挥作用，益母草化学成分复杂，控制一种成分的含量远不足以说明其优劣，多指标以及指纹图谱的建立可更为全面的反应益母草制剂的质量，成为益母草制剂质控的必然趋势。

目前对于益母草制剂临床认可度较高，但在其药效物质基础和质量控制研究方面还相对较为薄弱。中药药效物质基础的阐明是中药质量控制的基础，是诠释中药作用的关键，也是中药现代化的核心。益母草注射液主要适用于产后子宫收缩乏力所致产后出血，可用于妊高症孕产妇、胎盘位置异常的孕产妇，明显降低孕产妇死亡率。现以益母草注射液为例，对其质量分析方法及质量标准进行总结，以期为益母草制剂的质控越来越规范化和科学化提供参考。基于益母草注射液缩宫止血的临床应用，项目组前期从益母草注射液的有效组分中分离得到16个单体成分[29]，且发现了益母草注射液总碱是益母草注射液缩宫的重要有效物质[30];水溶性生物碱部位是子宫收缩作用的主要组分[31]，水苏碱、胆碱和葫芦巴碱是益母草注射液缩宫的有效成分[30]，为科学的评价益母草制剂质量奠定了基础。益母草注射液的现有标准为部颁标准，项目组建立了系统的益母草注射液质量标准草案，从非指纹图谱和指纹图谱2个方面开展质量标准研究：1）对原料药材进行严格把关，建立了益母草药材重金属及有害元素、有机氯农药残留量和二氧化硫残留量的检查方案，最终建立了内部提升版的益母草质量标准;2）建立了5-羟甲基-2-糠酸、总固体、炽灼残渣的测定、有关物质的测定和细菌内毒素的测定方案，补充了现有标准的内容;3）在部颁标准仅测定总生物碱的基础上，增加了盐酸水苏碱的含量测定方案，提升了有效成分的含量测定水平;4）为全面反映注射液中化学组成，建立了注射液指纹图谱，并对盐酸水苏碱、胡芦巴碱、氯化胆碱色谱峰进行了标定;5）开展了生产工艺过程中各主要环节的指纹图谱变化情况研究，分析了益母草药材-中间产品-益母草注射液成品指纹图谱相关性，从多指标、多层次实现其质量标准提升。

3 现代临床应用

3.1 产后出血

产后出血的发病率占分娩总数的2%～3%[33]，是分娩期严重的并发症，极有可能直接导致孕产妇死亡。目前临床上多采用益母草制剂来减少产后出血量，控制产后出血的发病率，降低孕产妇死亡风险。尤其是益母草注射液和益母草颗粒用于产后出血防治方面最为广泛，无论是单用或与其他药物联合使用，都有一定的止血功效。其中益母草制劑与缩宫素联用是最为常见的药物组合。临床研究表明[34-35]，益母草注射液/益母草颗粒与缩宫素联合预防产后出血，其临床疗效均优于单用缩宫素治疗。前者组合后可明显缩短第3产程时间，通过影响患者的凝血功能，降低患者凝血酶原时间（TP-T），减少产后2 h及24 h的阴道出血量[34，36];后者经组合明显加快宫底下降，促进子宫收缩，减少产后出血量[35]。同时益母草注射液与缩宫素在剖宫产子宫收缩性发来产后出血和剖宫产术后再次妊娠阴道分娩产后出血等方面均有应用[37-38]。益母草制剂除了与缩宫素联合使用外，也不乏与其他药物联用的案例。益母草注射液与马来酸麦角新碱联用，有效改善产妇凝血功能，达到缩宫止血的目的[39];与复方芦丁片联用，可降低产后出血发生率[40];与卡前列素氨丁三醇联用，可降低血清纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体（D-dimer）水平，减少出血量[41]。亦有报道益母草注射液搭配垂体后叶素或催产素或米索前列醇（舌下含服）对预防产后出血均有较好的效果，且无不良反应发生[42-44]。

3.2 药物流产

药物流产后出血时间长及出血量多是当前临床受关注的问题[45]。益母草制剂中，如益母草颗粒和益母草片，是值得推广应用于药流后止血治疗的中成药制剂。在药物流产致异常子宫出血方面，齐东丽等[46]发现服用益母草颗粒后，子宫出血量得到有效控制，其原因在于益母草颗粒具有缩宫作用，促进子宫功能的恢复，有效治疗患者的子宫异常出血。在药物流产致阴道出血方面，益母草颗粒和益母草片在现代临床研究中均发现与其他药物联合使用，效果最佳。张廷芹[47]研究比较了益母草片+常规西药观察组、常规西药观察组治疗药物流产后恶露不绝的效果，结果显示前者的总有效率（93.54%）高于后者治疗的有效率（74.19%）。当益母草片与氧氟沙星或海墨止血片联合用药，对药物流产后出血的临床疗效都优于单用[48-49]。此外，另有不少研究表明[50-53]，益母草颗粒+缩宫素、益母草颗粒+米非司酮、益母草颗粒+米非司酮、益母草颗粒+穴位敷贴膏（延胡索、桃仁），各组药物与益母草颗粒合用治疗药物流产后阴道出血临床疗效更为显著。

3.3 妇科手术

据文献研究报道，妇科手术过程常会使用益母草注射液，其主要应用于以下3类妇科手术：1）人工流产手术。欧阳云雁[54]对30例人工流产手术患者使用益母草注射液，与对照组比较，治疗后平均出血量、平均出血时间、月经恢复时间均减少，子宫内膜厚度增加，雌二醇水平升高，证明益母草注射液在人工流产手术应用中疗效较好。2）子宫肌瘤切除术。在手术之前，进行子宫基层注射益母草注射液[55]，可有效减少术中出血量，缩短手术时间，且经临床研究观察，对血压和心率无明显影响。3）宫腔镜手术。陈德新等[56]对95例患者术前肌内注射益母草注射液2 mL+缩宫素注射液静脉滴注10 U，术后2 h肌内注射益母草注射液2 mL，以后注射1次/12 h，2 mL/次，连续3次，而对照组87例术前静脉滴注20 U缩宫素，以后注射1次/12 h，10 U/次，连续3次，结果观察组更有利于减少术中出血量和术后出血量，术中血压波动更小，不良反应发生率更低，由此可见益母草注射液与缩宫素注射液联用可促进手术的开展。

3.4 原发性痛经

原发性痛经患者以经期或前后周期性小腹疼痛为主要临床表现。益母草颗粒在这方面应用较为广泛。有学者对女大学生原发性痛经患者分别采用益母草颗粒和布洛芬缓释胶囊进行治疗，结果发现，相较于布洛芬，益母草颗粒更有助于改善患者神经内分泌水平[57]。此外布洛芬缓释胶囊组部分患者出现了消化道症状，而益母草颗粒组并无不良反应发生[58]。有研究表明，2者联用优于单用布洛芬缓释胶囊[59-60]，可上调PGE2水平、降低CS的水平，提高临床治疗有效率。亦或服用益母草颗粒的同时，扣击次穴和三阴交，可降低痛经时产生的疼痛感，缩短疼痛时间[61]。

3.5 其他

益母草制剂在现代临床中除了被应用于妇产科疾病以外，还可用于肾病综合征、冠心病、脑梗死、偏头痛等疾病。曹宗新等[62]研究发现益母草注射液组治疗难治性肾病综合征合并高凝状态，血黏度指标明显优于双嘧达莫组，血清清蛋白、胆固醇、尿蛋白水平更易恢复达到正常。益母草注射液治疗急性脑梗死时，抗凝、降纤、降脂的作用表现尤为突出，疗效优于复方丹参注射液[63]。有研究报道[64]，益母草注射液还适用于月经期偏头痛的治疗。此外，益母草颗粒和益母草片还可用于救治冠心病心肌缺血患者，可降低血液黏滞性，改善心肌缺血状况[65]。

4 结语

中药是中华民族的瑰宝，而中药制剂的开发与应用是实现中药现代化的前提。益母草制剂临床疗效好，不良反应小，受到广大患者的好评。随着医药工作者对益母草制剂的认识不断提高，益母草制剂不仅用于痛经、药物流产后阴道出血、产后子宫修复不全、子宫异常出血、产后组织残留等的治疗，同时也应用在了泌尿系统疾病以及心脑血管疾病方面，扩大了其临床用途，为相关疾病的治疗提供了新的选择。现代益母草在临床上除了单用疗效显著外，它也是多种复方的重要组成部分。益母草的复方制剂主要包括复方益母草膏、复方益母草流浸膏、复方益母胶囊、安宫止血颗粒等12种制剂。在这些复方制剂中，益母草作为主要的中药成分，占处方总量的30%～90%，它与其他中药配伍使用，可对多种疾病发挥治疗作用，比如复方益母草膏、复方益母胶囊、益母丸和得生丸等。可见，益母草制剂的开发和应用对于临床相关疾病的治疗具有重要意义。

随着益母草的广泛应用和中成药产业化进程的加快，益母草中成药上市后的有效性和安全性必须得到保证。项目组遵循大中药、全产业链“品质制性效用”多维评价的方法和实践体系，以产后临床需求为导向，生产制药为突破口，按照中成药产品研发的技术要求，对益母草制剂进行了二次开发研究。为了提升益母草制剂质量，项目组对益母草不同空间分布、不同栽培技术、不同化学层次、不同制备方法与效用之间的动态变化过程进行了研究，开启了从“益母草药材-中间产品-益母草制剂成品”各环节工艺优化的研究模式，对益母草制剂进行自动化生产，实时监测整个生产过程，建立益母草质量保障体系，严格按照GMP的要求把控制剂的质量，为益母草制剂高质量、高效生产奠定了坚实的基础。与此同时，对益母草制剂质量严格把关，注重产品的安全性和有效性，建立与药效密切相关的质量控制体系，揭示“益母草药材-中间产品-益母草制剂成品”指纹图谱相关性，多指标、多层次实现益母草制剂的质量控制。项目组通过对益母草制剂进行了多维评价和开发应用研究，以期为常用大宗药材的系统研究与开发应用提供示范，助力推进中医药的现代化、产业化。

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（2020-04-05收稿 责任编辑：徐颖）