益母草对子宫的药理作用研究进展

谢晓芳 陈俊仁 李刚敏

摘要 益母草是著名的经产良药，具有“调经”功效，自古以来是治疗妇人“经产带下”之良药。子宫是益母草“调经”功效的重点靶器官。本文通过对益母草对子宫的药理作用研究进行梳理，显示益母草对子宫有双向调节子宫收缩活动、调节子宫肌电、保护子宫内膜和促进子宫内膜复旧、抗子宫内膜炎等多种作用，其作用的发挥与益母草的入药品种与炮制、提取成分和子宫状态密切相关。本文对指导益母草质量提升和临床应用有参考意义。

关键词 益母草;调经;子宫;药理作用;研究进展

Abstract Herba Leonuri，which has the effects of regulating menstruation，is a famous medicine for menstruation and delivery and has been well applied for the treatment of gynecological and obstetric diseases.The uterus is the key target organ of Herba Leonuri with the function of “regulating menstruation”.By summarizing the research progress on the pharmacological effects of Herba Leonuri on the uterus in this paper，we can see that Herba Leonuri has various functions on uterus，including bidirectional regulation on uterine contractile activity，regulating myoelectricity of uterus，protecting uterine endometrium and promoting its repair，and anti-inflammation of endometrium.The pharmacological actions are closely related to varieties of Herba Leonuri，processing，extraction of ingredients and uterine states.The paper is of significance to guide the quality improvement and clinical application of Herba Leonuri.

Keywords Herba Leonuri; Regulating menstruation; Uterus; Pharmacologicale; Research progress

益母草始载于《神农本草经》，名“茺蔚子”，后多将之载于“茺蔚子”项下，至明代李时珍《本草纲目》始将“益母草”和“茺蔚子”分列为2个中药。益母草自古以来是治疗妇人“经产带下”诸证的良药[1]，正如《本草纲目》载“调女人经脉，崩中带下，产后胎前诸证。久服令人有子”。故《本草备要》谓之“经产良药”、《雷公炮制药性解》谓之“胎产圣药”。现代，益母草也是妇产科常用药，可用于治疗月经不调、痛经、产后出血、流产等疾病，且有许多以之为原料的卓有疗效的妇产科用中成药制剂，如益母草注射液、益母草膏、益母草颗粒等。益母草對这些病证的治疗作用与其“活血调经”的传统功效和作用于“子宫”这一靶器官的现代药理作用密切相关。本文通过中国知网、维谱、万方、ScienceDirect等数据库检索收集益母草药理研究相关文献，在“系统中药学”思想下[2]，对当前有关益母草作用于子宫的现代研究成果进行梳理，明晰其作用特点和影响因素，以期阐明益母草“调经”功效的作用特点，并为其临床应用提供参考。

1 益母草对子宫的药理作用

子宫是女性生殖系统的重要器官，是胚胎生长发育的场所，也是月经形成所在，由浆膜层、肌层和子宫内膜层组成。益母草对子宫具有双向调节子宫收缩活动、调节子宫肌电、保护子宫内膜和促进子宫内膜复旧、抗子宫内膜炎等多种药理作用，是其临床用于治疗痛经、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血、产后出血、子宫内膜炎等妇产科疾病的作用原理之一。

1.1 调节子宫收缩活动

益母草对子宫收缩活动具有双向调节作用。周远洋等[3]研究发现，益母草0.5 mg/mL对人子宫肌条有兴奋作用，可明显增加其宫缩幅度、张力和强度，且与0.25 U/mL作用相当，益母草注射液也有明显的增强人子宫肌条收缩作用。刘素鹏等[4]研究发现益母草膏和益母草流浸膏对小鼠离体子宫和大鼠在体子宫均有兴奋作用。石米杨等[5]研究发现，益母草水提物6.7 mg/mL可使离体小鼠子宫活动力显著增加，且其兴奋子宫作用与组织胺H1受体和肾上腺素α受体有关。关红等[6]将益母草煎液5 mg/mL作用于缩宫素所致大鼠离体子宫痉挛模型，结果可显著降低子宫收缩频率和活动力，呈解痉作用。蔡红霞等[7]采用线栓法制备大鼠子宫缺血再灌注损伤模型，随后用益母草注射液作用于该模型大鼠离体子宫，结果可明显增强该损伤子宫的收缩张力、频率和活动力，并增加子宫平滑肌Ca2+水平、高能磷酸化合物（AMP、ADP、ATP）含量和线粒体呼吸链酶复合体I、II、III、IV含量，表明益母草可通过直接作用于子宫平滑肌和改善子宫平滑肌能量代谢和钙离子水平而保护子宫。

1.2 调节子宫肌电

子宫肌电活动于1941年由Balasa最先报道，随后在人及许多动物的子宫也观察到肌电活动，在不同生理阶段或状态下肌电会发生变化。如李钦选等[8]在1986年研究报道孕兔子宫平滑肌自发电活动随着妊娠的进程而不断变化，这可能与不同阶段子宫收缩频度和程度变化有关。马永明等[9]给予大鼠腹腔注射益母草0.1、0.2、0.4 mL，可明显兴奋大鼠子宫，使子宫肌电慢波频率加快、平均振幅增大，使单波频率和最大振幅增大，使爆发波时程延长、串间隔缩小、最大振幅增大。

1.3 保护子宫内膜和促进子宫内膜复旧

子宫内膜是形成月经和产后子宫复旧的重要解剖结构，对子宫内膜的保护和雌激素受体的调节作用均可能是益母草治疗月经不调、痛经、产后子宫复旧、子宫内膜炎等的作用基础。姜涛等[10]采用益母草颗粒1 mL/100 g灌胃由米非司酮片和米索前列醇片灌胃所致不完全流产模型大鼠，连续6 d，可明显减少药物流产后子宫出血量，明显升高子宫组织内皮素-1（ET-1）和黄体酮（P）含量，表明益母草颗粒可促进药流后子宫复旧。李琳[11]将益母草颗粒灌胃长期给予雌激素的雌性未成年大鼠，结果可明显降低子宫内膜雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）数量，降低子宫内膜对性激素的敏感性。益母草冲剂5 g/kg灌胃流产大鼠，可明显增加其子宫蜕膜凋亡相关蛋白Fas、FasL的表达，可能是益母草促进流产后子宫内复旧的机制之一[12]。陈西华等[13]给予小鼠生理性月经样子宫内膜崩解期模型腹腔注射益母草碱30 mg/kg，结果可明显促进孕酮P4撤退后24 h子宫充血程度和面积，促进红细胞渗出，这可能是益母草调节月经的作用之一。万秋园等[14]采用宫腔注射无水乙醇法建立薄型子宫内膜大鼠模型，给予灌胃益母草总生物碱25、100 mg/kg连续4 d，结果可增加模型大鼠子宫内膜厚度，提高内膜VEGF、Ang-II蛋白表达，且呈明显量效正相关。

1.4 抗子宫内膜炎

王永宏等[15]将益母草水提液0.2、2、20 mg/mL给予LPS诱导的体外培养正常人子宫平滑肌细胞炎性增殖，结果能明显降低24 h、48 h的吸光值，并升高细胞凋亡率。叶赞等[16]将益母草提取物1.8 g/kg灌胃细菌性子宫内膜炎大鼠，结果能明显降低血清TNF-α水平，明显减轻子宫内膜充血水肿、炎性细胞浸润等损伤，降低TIMP-1、collagen II表达，表明益母草可抑制炎性反应和细胞外基质降解而加速子宫复旧。

2 影响益母草对子宫作用的因素

“系统中药学”思想认为，中药由“品质制性效用”六大要素构成，各要素之间相互影响，共同决定了中药的质量。益母草的“调经”功效属于“效”，其对靶器官子宫的药理作用受到“品质制”影响，即益母草的品种、炮制（即鲜品与干品）、不同提取制剂工艺而得的提取成分，均可影响到益母草对子宫的作用。除上述药物自身因素外，机体状态，即子宫的状态，也反过来影响着益母草对子宫的作用。

2.1 品种与炮制

益母草的基原自1977年《中华人民共和国药典》以来均为唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.，但益母草的同属植物较多，且有些品种在民间有应用，易混淆。陈红宾等[17]比较细叶益母草、大花益母草、紫花益母草、强心益母草和保加利亚益母草5种益母草水煎液1、2 mg/mL的缩宫作用，结果5个品种均可增加小鼠离体子宫收缩频率和收缩张力，但存在程度差异。益母草既可以用鲜品也可以用干品，对子宫作用强度不同。杨明华等[18]比较鲜益母草榨汁液和干益母草水煎液的缩宫作用，结果在0.4、0.8、1.2 mg/mL时2者均呈剂量依赖性增强大鼠离体子宫活动力，但在相同剂量下鲜草榨汁的作用强于干草水煎液。

2.2 提取成分

益母草对子宫收缩活动的兴奋或抑制作用与其所含不同化学成分有关。张恩户等[19]制备益母草3种不同提取物（水提物、水煎醇提液和醇提物）的1%溶液，作用于离体大鼠子宫，结果均可明显升高子宫收缩张力、强度、频率和活动力，其中以水提物作用最强，醇提物作用最弱。丛悦等[20]制备益母草70%乙醇提取物、乙酸乙酯部位、HPD100的60%乙醇洗脱物的水溶部分和醇溶部分、HPD100的30%乙醇洗脱物及总生物碱共6种提取物，比较其对大鼠离体子宫的影响，结果除乙酸乙酯部位外的5个提取物均能不同程度增强离体子宫平滑肌收缩频率、张力、强度和活动力，其中60%乙醇洗脱物醇溶部分增加收缩频率作用最强，70%乙醇提取物增强收缩张力作用最强，总生物碱增强子宫收缩强度和活动力作用最强。我们所在团队前期从益母草药材提取制备4个部位：益母草水部位（W1）、乙酸乙酯部位（Et）和正丁醇部位（Bu），均給予相当于生药量1.5、3.0、6.0 mg/mL药液，结果益母草水溶位和正丁醇部位均能明显增加离体大鼠子宫收缩张力均值、最小值和收缩活动力，且呈一定量效正相关，而乙酸乙酯部位无明显兴奋或抑制作用，表明水部位和正丁醇部位是兴奋子宫的主要物质基础[21]。黄庆芳等[22]观察益母草水溶性生物碱、脂溶性生物碱、总黄酮及总多糖对小鼠离体子宫收缩频率、张力和峰面积的影响，结果显示水溶性生物碱和总黄酮可明显增加收缩张力和峰面积，并增加平滑肌细胞胞浆内Ca2+含量，而脂溶性生物碱使张力和峰面积显著降低;进一步研究显示，益母草水溶性生物碱、总黄酮的子宫兴奋作用可能与兴奋H1受体、β受体和增加Ca2+-ATP酶活性有关，而脂溶性生物碱抑制子宫活动的作用可能与β受体有关[23]。综上可见，益母草的许多成分均具有兴奋子宫的作用，但以生物碱为主要有效物质基础。团队进一步研究发现，益母草中提取分离的成分斯皮诺素、蒙花苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷、西贝素等具有舒张子宫作用[1，24];从益母草中提取得到的倍半萜类化合物Chamigrenal能明显抑制缩宫素所致痉挛大鼠离体子宫收缩张力最大值，呈抑制作用，而益母草环肽C和D、（2S，5S）-2-hydroxy-2，6，10，10-tetramethyl-1-oxaspiro[4，5]dec-6-en-8-one可明显提高缩宫素致痉挛大鼠子宫收缩张力平均值、频率和活动力，呈兴奋作用[24-25]。樊江波等[26]研究发现益母草中有效成分芫花素1.5，3.0 μg/mL可兴奋大鼠离体子宫增强其收缩活动。

益母草中成药益母草注射液虽为“缩宫止血”药，但也含有对子宫收缩活动呈兴奋作用和抑制作用的不同成分。我们所在研究团队前期研究发现，益母草注射液浸膏0.081、0.162、0.324 mg/mL可明显增加正常大鼠和流产大鼠离体子宫收缩张力和活动力[27-28];对浸膏进一步提取分离得到的水溶性生物碱部位0.029、0.058、0.116 mg/mL具有类似益母草注射液的兴奋子宫作用，是其“缩宫”的主要有效部位，而其水溶性非生物碱部位0.035、0.070、0.140 mg/mL则显著抑制离体大鼠正常子宫收缩张力最大值、和活动力[27]。对兴奋子宫收缩部位LH-1-B进一步经色谱柱分离得到的4个组分B1、B2、B3、B4，采用大鼠离体子宫试验发现，B1、B2和B4具有兴奋子宫作用而B3具有抑制子宫活动作用[29]。对从益母草注射液中提取分离得到的成分进行活性筛选显示，水溶性生物碱成分水苏碱、胆碱、葫芦巴碱可增强豚鼠离体子宫收缩活动[30]，其所含3-羟基吡啶、N-异丁基缬氨酸、总氨基酸也对大鼠离体子宫有兴奋作用[31]。益母草碱1×10-5 mol/L可增加大鼠离体子宫收缩频度，减弱收缩强度，而水苏碱在相同浓度下呈降低频率和活动力的作用，2者对离体大鼠痉挛子宫可明显降低其收缩频率、强度和活动力，表现为舒张作用，机制可能与NO增加有关，与前列腺素无明显关系[32]。

2.3 子宫状态

益母草对子宫收缩活动的变化除因益母草含有不同成分外，还与子宫状态有密切相关。实验研究显示，益母草对离体子宫与在体子宫、正常状态子宫与痉挛子宫等不同状态子宫的作用不尽相同，这也是益母草在临床可用于治疗痛经、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血、产后子宫复旧、产后出血、流产等不同疾病的重要基础。应如海等[33]比较益母草水煎液对不同状态家兔离体子宫运动的影响，结果显示在0.25～1.00 g/mL时，益母草水煎液呈浓度依赖性增强家兔离体子宫平滑肌收缩能力，其中对妊娠家兔子宫作用强于对未孕家兔子宫，对家兔经已烯雌酚处理的子宫的兴奋作用强于未经已烯雌酚处理的离体子宫平滑肌，而对未孕家兔是否已烯雌酚提前处理无明显区别。我们所在团队前期研究显示，益母草注射液浸膏0.081、0.162、0.324 mg/mL可明显增加正常大鼠和流产大鼠离体子宫收缩张力和活动力，但对缩宫素致离体大鼠痉挛子宫呈抑制作用，使收缩张力最大值、平均值和收缩活力显著降低[27-28]。此外，益母草对子宫收缩活动的作用还与动物种属有关。团队前期研究显示，从益母草注射液中提取分离得到的水苏碱、胆碱和葫芦巴碱3×10-5 mol/L及其两两配伍（1∶1、2∶1、1∶2）对正常大鼠离体子宫收缩活动无明显影响，但可明显增加豚鼠离体子宫收缩张力平均值[30]。

3 总结与展望

益母草对子宫的作用一方面充分体现了中药多成分、多靶点、多途径的特点，显示益母草对子宫的作用是多成分综合作用的结果，而最大特点即是双向调节作用。益母草的水溶性部位、尤其是水溶性生物碱是兴奋子宫的主要物质基础，非水溶性部位主要呈舒张子宫作用。另一方面，益母草对子宫的作用与子宫状态密切相关，对正常子宫和产后子宫以兴奋作用为主，对痉挛子宫以舒张作用为主，同时可调节子宫内膜雌激素受体数量、促进子宫内膜复旧，从而成就其临床应用。今后，需进一步探讨益母草治疗不同疾病时的主要成分代谢特点和整合作用，明确治疗不同病证的优势成分，指导临床精准施用。

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（2020-04-05收稿 责任编辑：徐颖）