武汉地区110例COVID-19患者入院时肝功能分析

向 旭，戴跃青

华中科技大学同济医学院附属同济医院 1.检验科； 2.消化内科，湖北 武汉 430030

COVID-19是指新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的肺炎，以发热、乏力、干咳为主要表现，鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍。除了呼吸系统症状外，COVID-19患者常伴有不同程度的肝损伤[1]。研究发现，SARS-CoV-2与SARS病毒均可通过与ACE2受体结合侵入人体，人类胆管上皮细胞特异表达ACE2，比肝细胞高20倍，推测SARS-CoV-2可能通过结合胆管上皮细胞ACE2影响肝功能和胆汁排泄[2-3]。本研究通过回顾COVID-19患者病历资料，进一步比较重症和非重症COVID-19患者肝功能异常的发生情况以及评估肝功能相关指标是否可用来早期预测COVID-19严重程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月至2020年2月我院中法新城院区收治的55例重症COVID-19患者的临床资料进行回顾，记为重症组；另根据配对原则回顾同一时间段55例非重症COVID-19患者的临床资料，记为非重症组。纳入患者具有发热、咳嗽等症状，实验室检查表现为淋巴细胞降低，胸部CT检查示典型病毒性肺炎改变。所有病例均根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[4]诊断为COVID-19，按照其临床分型，明确COVID-19的严重程度。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法所有研究对象均收集COVID-19患者刚入院时检测肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、白蛋白(ALB)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)。依据检验科上述指标的正常参考值评估肝功能，分别为ALT≤32 U/L，AST≤33 U/L，TB≤21 μmol/L，DB≤8.0 μmol/L，ALB为35～52 g/L，ALP为35～105 U/L，GGT 为6～42 U/L，LDH为135～214 U/L。肝功能检测采用罗氏c8000全自动生化分析仪及配套试剂进行检测。

1.3ROC曲线和最佳截断点ROC曲线是将诊断试验结果划分为若干临界点，以每个临界点对应的灵敏度为纵坐标，特异度为横坐标，作图得到的曲线，是一种全面准确评价诊断试验的有效工具。ROC曲线的另一个作用是确定检测的最佳阈值。ROC曲线下面积(AUC)越大，诊断的价值越大，AUC接近0.5时无诊断意义，AUC<0.7表示诊断准确率较低，AUC在0.7～0.9表示诊断准确性中等，AUC>0.9时表示诊断有较高的准确性。ROC曲线中确定最佳截断点通常取最靠近左上角的点，以期最高的灵敏度和特异度，以Youden指数最大值所对应的截断值为最佳截断值是常用的方法。

2 结果

2.1 两组患者肝功能相关指标比较两组患者性别、年龄、TB、DB比较差异无统计学意义(P>0.05)；重症组与非重症组比较，ALT、AST、ALB、ALP、GGT、LDH明显升高，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 两组患者肝功能相关指标比较Tab 1 Comparison of liver function related indexes between two groups

2.2 COVID-19患者进展为重症COVID-19的高危因素分析通过向后法Logistic回归分析非重症组与重症组差异有统计学意义的因素ALT、AST、ALB、ALP、GGT、LDH，结果显示AST、LDH进入回归模型，根据上述数据分析得出入院时AST、LDH是COVID-19是否发展为重症COVID-19的独立危险因素(P<0.05，见表2)。

表2 COVID-19患者进展为重症COVID-19的高危因素分析Tab 2 Analysis of high-risk factors for progression to severe COVID-19 patients

续表2

过程变量b值Sb值Waldχ2值P值优势比常量-0.9372.8340.1090.7410.392第二阶段ALT0.0120.0101.5770.2091.012AST0.0210.0132.6120.1061.022ALB-0.0800.0611.6970.1930.923GGT-0.0060.0060.8330.3610.994LDH0.0050.0033.0190.0821.005常量-0.0082.6280.0010.9980.992第三阶段ALT0.0110.0101.2470.2641.011AST0.0200.0132.1670.1411.020ALB-0.0880.0602.1620.1410.916LDH0.0040.0032.6810.1021.004常量0.3272.5470.0160.8981.387第四阶段AST0.0290.0134.8060.0281.029ALB-0.0880.0602.1410.1430.916LDH0.0050.0032.7210.0991.005常量0.3302.5700.0170.8981.392第五阶段AST0.0260.0124.3290.0371.026LDH0.0070.0029.1940.0021.007常量-3.3800.74220.7460.0010.034

注：b表示回归模型中常数项或变量的系数值，Sb是标准误差，Waldχ2是回归系数或常数项Wald检验的χ2值。

2.3 AST、LDH单独及联合检测预测COVID-19患者严重度的效能分析单独检测AST预测COVID-19患者严重程度的AUC为0.796(95%CI：0.712～0.880)，最佳截断值为：44.5 U/L(灵敏度58.2%、特异度90.9%)；单独检测LDH预测COVID-19患者严重程度的AUC为0.783(95%CI：0.696～0.870)，最佳截断值为393.5 U/L(灵敏度56.4%、特异度96.4%)；AST和LDH联合检测的AUC为0.819，其灵敏度、特异度分别为65.5%、87.3%(见图1、表3)。

3 讨论

大多数COVID-19患者有典型呼吸系统症状和体征，如发热、咳嗽、肌肉痛、呼吸困难等。重型COVID-19患者除明显的呼吸功能障碍外，还可发生多器官功能衰竭，甚至死亡。肝脏是机体重要器官，肝功能受损将严重影响机体合成代谢，并影响疾病预后，在诊疗过程中对于肝功能异常的表现应予以重视[5]。

图1 AST、LDH单独及联合检测ROC曲线分析Fig 1 ROC curve analysis of AST,LDH individual and combined detection

表3 最佳截断值分析 Tab 3 Analysis of best cut-off values

SARS-CoV-2主要通过ACE2进入细胞。肺泡2型细胞高表达ACE2，因此肺成为SARS-CoV-2主要靶向器官。有文献报道，ACE2作为SARS-CoV-2的受体，在肝细胞中无或极低表达，但在胆管上皮细胞呈高表达，提示SARS-CoV-2感染可能会导致胆管上皮细胞损伤[6]。本研究中代表胆管损伤的生物化学标志物ALP、GGT在重症组中明显升高(P<0.05),与文献报道相符，两组患者TB、DB差异无统计学意义，高表达的ACE2与SARS-CoV-2的作用机制及SARS-CoV-2的嗜肝性仍需进一步研究。肝细胞功能相关指标ALT、AST在重症组中明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑COVID-19患者的肝功能指标异常主要是由于药物、全身炎症反应以及多器官功能障碍所致的继发性肝损伤，而非SARS-CoV-2本身导致的肝损伤[7]。

ALB反映了肝脏的合成功能，肝脏具有很强的代偿能力，在轻度或急性肝损伤中ALB水平可能无明显下降。COVID-19患者普遍出现低白蛋白血症，重症COVID-19患者的发生率和降低程度更高。汪姝惠等[8]发现ALB水平有可能可成为判断COVID-19进展或预后的指标。本研究中，重症组较非重症组ALB水平更低(P<0.05)，但Logistic分析差异无统计学意义，考虑可能需要更多的样本量以证实。

LDH广泛存在于组织细胞中，是糖酵解途径中一种重要的酶。肺组织中LDH活性仅次于心肌、肝脏、肾脏等组织，远远高于血，即使有少量组织破坏其释放的酶就能引起血清中LDH浓度变化，当出现组织缺氧坏死时，细胞膜通透性增加，酶从细胞内释放至血液，使血液中LDH增高[9]。本研究中重症组与非重症组比较，LDH显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，Logistic回归分析显示，入院时LDH是COVID-19是否发展为重症COVID-19的独立危险因素(P<0.05)。除 LDH外，AST也是预测COVID-19病情严重性的较好的指标之一，与既往临床研究相符[10]，Logistic回归显示AST也是重症COVID-19的危险因素之一，AST的增高提示已伴有肝损伤或心肌损伤。

ROC曲线分析显示，单独检测LDH预测COVID-19严重程度的AUC为0.783(95%CI：0.696～0.870)，最佳截断值为：393.5 U/L(灵敏度56.4%、特异度96.4%)；单独检测AST预测COVID-19严重程度的AUC为0.796(95%CI：0.712～0.880)，最佳截断值为：44.5 U/L(灵敏度58.2%、特异度90.9%)。AST和LDH联合检测的AUC为0.819，其灵敏度、特异度分别为65.5%、87.3%。提示临床可根据AST和LDH水平的高低，早期预测COVID-19的严重程度，以提供更加合理的治疗方案。

AST和LDH既可以作为肝功能受损的指标，也可以作为心肌酶相关指标，本研究中，AST和LDH在重症COVID-19患者中显著升高，提示重症COVID-19或伴有肝损伤或心肌损伤，需要结合其他指标综合判断多器官损伤情况，如肌钙蛋白、NT-BNP等评估心功能等。

综上所述，COVID-19患者肝功能异常发生率较高，在治疗原发病的同时要注意肝功能的保护，AST、LDH水平有可能成为COVID-19严重程度和预后判断的指标之一。