联合检测APOB/APOA1、PCT、FIB对重症急性胰腺炎早期病情的评估

张 苗，仲 蕊，刘 影，刘 益，王 营

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221000； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是由多种因素诱导的胰酶激活后的胰腺突发炎症状态，伴或不伴其他器官功能障碍。近20年来，我国AP发病率急剧上升，总死亡率为3.8%～7%[1]，其中重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的死亡率很高，为10%～30%[2-3]。SAP患者的死亡主要有两个高峰期：一是发病早期，二是残余感染和全身感染期；早期明确SAP发生的可能性，并针对性进行干预和治疗，对临床中诊治SAP、改善患者预后、降低病死率尤其关键。多因素评分系统例如APACHEⅡ评分、Ranson评分、BISAP评分等被用于评估AP严重程度，但由于其繁琐复杂、阳性率低、耗时等特点在临床实践中不利于在疾病的早期判断患者的病情。因此，需要简单、快速、阳性率高的指标来评估SAP的早期病情。近年来有研究发现，载脂蛋白B/载脂蛋白A1(APOB/APOA1)[4]相比较血脂7项对评估SAP病情有更优的价值，但目前国内尚无APOB/APOA1与AP的研究；纤维蛋白原(FIB)[5]进行性升高可作为反映SAP的一项指标，提示预后不佳；高水平的降钙素原(PCT)[6]提示AP的病情重、进展快、出现器官功能障碍及预后不良的可能性高。本研究旨在探讨APOB/APOA1、PCT、FIB及联合指标检测对评估SAP早期病情的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2015年5月至2019年8月在徐州医科大学附属医院收治住院的初次发病且发病至就诊时间在72 h内资料完整的AP患者145例，诊断标准均符合我国《急性胰腺炎诊治指南(2014)》[7]。将AP患者按严重程度分为MAP组(n=85)、 MSAP组(n=40)、 SAP组(n=20)。排除标准：(1)慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、胰腺癌或内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎；(2)既往有高脂血症史，无论是否规律服用过降脂药物或服用对血脂有影响的药物，如避孕药、雌激素、肾上腺皮质激素等；(3)长期或近期曾服用过免疫抑制剂的患者；(4)入院时合并下列疾病者：如恶性肿瘤，慢性肝、肾功能衰竭，心力衰竭等严重影响预后的疾病；(5)凝血功能异常及使用抗过敏药物的患者。本研究符合《世界赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 方法收集145例AP患者入院24 h内抽取的外周静脉血的PCT、FIB及血脂7项，包括甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)[LP(a)]、载脂蛋白B(APOB)、载脂蛋白A1(APOA1)，并计算APOB/APOA1值。血脂7项采用免疫比浊法，PCT采用电化学发光法，FIB采用凝固法，所有检测严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 一般资料收集145例AP患者，按病情严重程度分为三组：MAP组共85例，男54例，女31例，年龄(42.79±15.38)岁；MSAP组共40例，男21例，女19例，年龄(44.65±17.48)岁；SAP组共20例，男13例，女7例，年龄(40.60±15.08)岁。三组研究对象在年龄、性别、吸烟、饮酒史等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者入院24 h内SAP、MSAP组APOB/APOA1、PCT及FIB均明显高于MAP组，SAP组APOB/APOA1明显高于MSAP组，差异有统计学意义(P<0.05)；而SAP组PCT及FIB与MSAP组比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 三组患者一般资料的比较Tab 1 Comparison of general data among three groups

注：与MAP组比较，aP<0.05；与MSAP组比较，bP<0.05。

2.2 血脂7项及APOB/APOA1评估早期SAP的价值比较HDL、LP(a)、APOA1评估非SAP(MAP组及MSAP组)的AUC为0.837、0.640、0.877；TC、TG、LDL、APOB、APOB/APOA1评估SAP的AUC为0.518、0.572、0.539、0.778、0.899。ROC曲线分析显示，与血脂7项比较，APOB/APOA1对早期SAP的评估价值最大(见表2、图1)。

表2 血脂7项及APOB/APOA1评估早期SAP的价值比较Tab 2 Comparison of the value of serum lipids and APOB/APOA1 in early SAP assessment

注：a：评估非SAP患者；b：评估SAP患者。

2.3 APOB/APOA1、PCT、FIB与AP病情严重程度的相关性分析145例AP患者经Spearman相关性分析发现，APOB/APOA1、PCT和FIB值均与AP严重程度呈正相关，相关系数r分别为0.615、0.544、0.330(P<0.01)。

2.4 APOB/APOA1、PCT、FIB及联合三项指标对评估早期 SAP病情的比较APOB/APOA1、PCT、FIB值及联合三项指标对SAP评估价值的ROC曲线分析显示，AUC分别为0.899、0.801、0.653、0.929。APOB/APOA1、PCT、FIB评估SAP的最佳临界值分别为1.66、1.29 ng/ml、5.53 g/L；联合指标检测灵敏度显著高于单一指标，对判断早期SAP病情有更好的价值(见表3、图2)。

表3 APOB/APOA1、PCT、FIB及联合三项指标评估SAP价值的比较Tab 3 Comparison of the evaluation value of APOB/APOA1, PCT, FIB levels and the combined detection of these biomarkers

图1 血脂7项及APOB/APOA1对SAP评估价值的ROC曲线Fig 1 ROC curves of APOB/APOA1 and blood lipids for SAP evaluation

注：Predicted probability为APOB/APOA1、PCT、FIB三者联合的预测概率。

3 讨论

20世纪90年代初，人们认识到SAP早期的系统性炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是器官衰竭和死亡的主要原因，有学者将AP发病72 h内出现器官功能障碍定义为早期重症急性胰腺炎(early severe acute pancreatitis, ESAP)，早诊断及早治疗对改善SAP预后极其重要，研究表明，入院后最初的24 h是SAP患者治疗的黄金时间[8-10]。AP患者最初在胰腺内发生炎症反应，一部分急性期反应蛋白通过抑制单核细胞活化及T细胞接触细胞因子的产生、抑制脂质过氧化、调节天然免疫受体而具有抗炎的作用[11]。因此，炎症和抗炎状态之间的平衡是评估AP严重程度和临床治疗的关键。

APOB是LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)的组成成分，APOA1是HDL的重要组成成分。APOB能促进脂蛋白进入血管壁，刺激巨噬细胞吞噬，从而诱发炎症；而APOA1能够阻止T淋巴细胞与巨噬细胞的相互作用，抑制各种炎症因子产生，从而限制炎症的“瀑布”效应[12]。因此，APOB及APOA1分别反映了体内促炎及抗炎的变化。研究[13]表明，入院时的脂质参数例如HDL及LDL可以预测AP的严重程度和器官衰竭的发生，但由于测量的变化，传统的脂质指标并不总能反映脂质障碍，而参与脂质转运的载脂蛋白相对稳定。Huh等[4]一项前瞻性研究发现，相比较HDL、LDL、APOA1及APOB，APOB/APOA1有更强的预测能力评估SAP，与本研究结果一致。此外，Wu等[12]发现，APOB/APOA1与多因素评分系统如Ranson评分、BISAP评分、MCTSI评分及APACHEⅡ评分均呈正相关，能早期预测SAP严重程度。但目前国内尚无APOB/APOA1与AP关系的研究。本研究中，APOB/APOA1在三组AP患者间差异均有统计学意义，随着AP严重程度的加重，APOB/APOA1逐渐升高，且与SAP呈正相关，相关系数r为0.615，这主要与SAP过度的炎症反应有关。本研究经ROC分析发现，APOB/APOA1预测SAP的AUC值为0.899，当取值为1.66时，灵敏度为85.0%，特异度为88.0%，与传统的血脂7项相比，其在早期评估SAP严重程度效果更佳，即APOB/APOA1在评估SAP早期病情严重程度中有重要价值。

PCT主要是甲状腺C细胞分泌的降钙素前体物质，目前广泛应用于临床。当机体发生严重感染、器官功能衰竭及创伤等时，一方面过度释放的PCT影响了肝脏的脂质合成，同时放大了对感染的炎性反应[14]；另一方面，有研究[15]发现，PCT可以通过抑制循环血细胞中肿瘤坏死因子的产生而达到抗炎作用。Lee等[16]研究发现，PCT预测SAP 的灵敏度及特异度均优于其他指标，如CRP、CTSI评分、APACHEⅡ评分及Ranson评分。国内一项研究指出，入院24 h的PCT评估SAP早期病情的AUC值高于D-D、CRP及IL-6,PCT是评估SAP早期病情的最佳预测因子[17]。专家共识中指出[18]，当AP患者的PCT>1 ng/ml时，胰腺感染坏死的可能性增加且预后不良。本研究中，SAP组及MSAP组PCT均明显高于MAP组，差异有统计学意义，这可能与SAP患者炎症及感染程度密切相关[19]。ROC曲线分析显示，PCT评估SAP的AUC值为0.801，当取值为1.29 ng/ml时，灵敏度为90.0%，特异度为71.2%，约登指数为0.612，提示PCT对评估早期SAP有一定的价值。此外还有研究[20-21]发现，PCT既能预测早期AP的病情，又能动态监测治疗效果，对预防及治疗AP有重要价值。

AP进展最常见的后果是全身炎症反应，其特点是大量的促炎细胞因子和微血管血栓形成的高凝血[22]，FIB是血浆中含量最高的凝血因子，又是急性期反应蛋白的一种，能够引起微循环障碍从而导致器官衰竭。有文献[5, 23]报道，SAP发病初期，随着入院时间的延长，SAP组FIB水平明显升高，且明显高于MAP组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。一项对273例AP患者回顾性分析FIB、D-D、TT、APTT等指标发现[24]，优势比显著升高，动态监测凝血和纤溶各项指标有助于预测AP的死亡率和器官衰竭，且预测能力与BISAP评分相似。本研究发现，SAP组及MSAP组FIB均明显高于MAP组，差异有统计学意义，且经Spearman分析显示，FIB与SAP呈正相关，相关系数r为0.330，FIB评估SAP的AUC值为0.653，当取值为5.53 g/L时，灵敏度为70.0%，特异度为60.8%，提示FIB升高可评估SAP早期病情，这与国内学者常建同、黄勤烽等研究一致[5,25]。因此，FIB对评估早期SAP严重程度有一定的应用价值，能够动态反映凝血、微血栓形成和微循环的状态。

本研究通过回顾性分析发现，APOB/APOA1、PCT和FIB值均与SAP严重程度呈正相关，且评估SAP的AUC值均大于0.5，表明上述指标均可有效评估AP的严重程度，虽然APOB/APOA1、PCT和FIB的AUC值相对较大，但联合指标评估SAP的AUC值最大，进一步说明联合检测三项指标能更好地评估早期AP病情，并指导临床治疗。

综上所述，相比较血脂7项，APOB/APOA1有更强的评估SAP能力，且APOB/APOA1评估SAP的价值优于PCT及FIB，将指标联合检测评估SAP早期病情严重程度的AUC值为0.929，优于各项指标单一检测。本研究中所选取的指标在临床工作中易于获取、可重复检测、简单快捷、花费少，在不增加患者经济负担的基础上，能够有效评估早期SAP的病情。但本研究仍存在不足：(1)由于本研究为单中心回顾性研究，且病例数量少，需要更大样本量来进行研究；(2)本研究仅针对患者入院24 h的指标进行比较，需进行动态观察各项指标对SAP的应用价值。