超声内镜对小胰腺病变诊断价值的Meta分析

孙晓佳，武希润，陈 英，苗泽文

山西医科大学第二医院消化内科，山西 太原 030001

由于胰腺居于腹膜后，除功能性胰腺神经内分泌肿瘤有特异的临床表现外，胰腺实性占位性病变尤其是体积较小病变大多无特异性症状及体征，多数患者通常难以早期就诊，其发现往往依靠影像学检查。本文旨在通过Meta分析，对以往国内外研究结果进行综合定量分析，分析超声内镜与其他影像学方法相比在小胰腺病变(≤2 cm)中的检出优势，以期做到早诊断，并进一步为临床治疗提供有效的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索1999年至2019年发表于Pubmed、Embase、Cochrane Library等数据库外文文献及中国知网、万方、维普等数据库中文文献，英文检索词：endoscopic ultrasonography、computed tomography、magnetic resonance imaging、pancreatic solid lesions等，中文检索词：超声内镜、胰腺占位性病变、计算机断层扫描、多普勒超声等。采用主题词与自由词相结合检索策略，语种限制为中文和英文，人群及种族不限。

1.2 文献纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准：① 经手术或病理证实为胰腺实性占位性病变；② 行包括EUS在内的一种以上影像学检查；③ 对胰腺实性占位性病变大小进行分类，可提取出胰腺≤2 cm病变检出数。

1.2.2 排除标准：① 缺少EUS与其他影像学检查对比；② 对胰腺实性占位性病变大小不以≤2 cm为分类，无法提取数据；③ 数据不完整；④ 综述、病例报道等研究。

1.3 文献筛选和数据提取文献筛选和数据提取均由2位研究人员独立完成，严格按照纳入标准和排除标准筛选文献，当出现2位研究人员提取数据不一致的情况，则由第3位研究人员重新提取，再与前2位研究人员提取的数据进行核对比较。按照预设表格从每篇文献中提取如下数据：第一作者、发表年份、总病例数、≤2 cm病例数、≤2 cm病灶数、EUS、经腹US、CT、MRI对≤2 cm病变检出率。

1.4 文献质量评价根据QOADAS量表对纳入文献进行质量评价，意见出现分歧时共同讨论决定，QOADAS量表包括 14条偏倚风险评价项目，每个项目按照“是”、“否”、“不清楚”给予评价，满足标准评价为“是”，不满足标准评价为“否”，部分满足或无法从文献中获得足够信息评价为“不清楚”。

1.5 数据统计与分析采用Revman 5.3软件对纳入研究的数据资料进行统计学分析。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)，连续性变量采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)，各效应量可信区间均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示，检验水准α值设为0.05。异质性检验采用Q检验，如果I2<50%或P>0.1，认为研究异质性小，选用固定效应模型(fixed effects model，FEM)Mantel-Haenszel法进行数据合并，反之则认为纳入研究异质性较大，分析异质性来源，进行亚组及敏感性分析判别，如果异质性仍存在则采用随机效应模型(random effects model，REM)M-Hheterogeneity法。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况及质量评价依据检索策略在上述数据库中共检索到相关文献1 552篇，经阅读文献标题、摘要，有1 490篇文献因研究内容、个案报道或动物实验被排除，剩余62篇文献阅读全文后，根据纳入标准和排除标准，排除54篇文献最终有8项研究[1-8]纳入分析，其中中文文献5篇，英文文献3篇，合计851例患者，243个病灶，纳入文献基本特征表见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价结果Tab 1 Basic data of included studies and the results of literature quality evaluation

2.2 检出率分析检出率对比结果分析，按病灶≤2 cm，分3组采集EUS、经腹US、CT、MRI的检出率，比较EUS较CT等其他影像学检查在检出率上的优势。

2.2.1 EUS与经腹US检出率比较：共4篇文献(EUS组61例，经腹US组32例)报道了EUS与经腹US在病灶≤2 cm时的检出率比较。统计学检验存在异质性(P=0.05，I2=62%)，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果显示差异有统计学意义(OR=10.1，95%CI：1.85～55.17，P=0.008)(见图1)，说明EUS较经腹US在小胰腺病变(≤2 cm)检出率上存在优势，运用敏感性分析逐个剔除文献，发现在剔除黄文[4]文献后，异质性明显降低(P=0.76，I2=0%)，对文献进行分析，异质性原因可能为此文献纳入研究患者为半年内发现的患者，研究时间的区间较短。采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果显示差异有统计学意义(OR=24.45，95%CI：5.82～102.65，P<0.0001)(见图2)。因纳入文献数量少于10篇，未用漏斗图评价发表偏倚。

图1 EUS与US对于小胰腺病变(≤2 cm)检出的森林图

图2 去掉文献[4]后EUS与US对于小胰腺病变(≤2 cm)检出的森林图Fig 2 Forest map of small pancreatic lesions (≤2 cm) detected by EUS and US after removing the literature [4]

2.2.2 EUS与CT检出率比较：共6篇文献(EUS组198例，CT组120例)报道了EUS与CT在病灶≤2 cm时的检出率比较。统计学检验存在异质性(P=0.02，I2=64%)，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析结果显示差异有统计学意义(OR=6.86，95%CI：2.72～17.34，P<0.001)(见图3)，说明EUS较CT在小胰腺病变(≤2 cm)检出率上存在优势，运用敏感性分析逐个剔除文献，发现在剔除Manta[8]文献后，异质性明显降低(P=0.33，I2=14%)，对文献进行分析，异质性原因可能为CT未纳入无功能性胰腺神经内分泌肿瘤，使CT检出小胰腺病变(≤2 cm)病例数较少。采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果显示差异有统计学意义(OR=4.34，95%CI：2.42～7.78，P<0.00001)。因纳入文献数量少于10篇，未用漏斗图评价发表偏倚。

图3 EUS与CT对于小胰腺病变(≤2 cm)检出的森林图Fig 3 Forest map of small pancreatic lesions (≤2 cm) detected by EUS and CT

图4 去掉文献[8]后EUS与CT对于小胰腺病变(≤2 cm)检出的森林图Fig 4 Forest map of small pancreatic lesions (≤2 cm) detected by EUS and CT after removing the literature [8]

3 讨论

近年来由于居民饮食习惯和生活方式的改变，胰腺占位性病变的发病率逐年升高，因此对于胰腺实性占位性病变，尤其是体积较小、恶性程度高的病变，早诊断、早治疗很重要。胰腺实性占位性病变种类繁多，主要包括胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤等。其一，胰腺癌作为消化系统恶性程度最高的肿瘤，在我国年发病率约为9.2/10万，病死率约为8.1/10万[9]，由于早期症状不明显、疾病进展迅速及化疗有效率低，患者预后极差，5年生存率仅为8%[10]。其二，胰腺内分泌肿瘤发病率相对较少，患病率为1/10万，除功能性神经内分泌肿瘤外，临床症状多不特异，且由于大多肿瘤非常小，通常<2 cm，因此往往难以正确诊断，使其发现具有高度挑战性。因此，胰腺实性占位性病变早期的确诊手段就显得尤为重要。目前，胰腺实性占位性病变检查方式有多种方式，包括经腹US、CT、MRI和EUS。

经腹US是普遍可用的、廉价的、无创的、不会有任何风险，但腹部脂肪组织、肠道气体往往限制了经腹超声评估胰腺的效用。CT是评价胰腺实性肿块最广泛的影像学方法，也被认为是胰腺恶性肿瘤诊断及手术分期最全面的工具，为胰腺恶性肿瘤的诊断和手术分期提供了最全面的评价。但CT的主要局限性在于对早期胰腺病变缺乏敏感性，且CT对淋巴结转移的评估效果不太理想，早期如果淋巴结还未增大，CT将无法诊断，只能通过组织学评估来检测。MRI既可用于评估胰腺实质，也可提供高质量的充满液体的结构图像，如胰管系统和胰腺囊肿，但它也有其弊端，Bipat等对68项研究进行的一项Meta分析表明，MRI对胰腺癌的检测不如CT敏感[11]。EUS被广泛认为是检测和诊断包括胰腺癌在内的胰腺肿块最可靠、最准确的检测方法[12]。有研究表明，EUS在胰腺疾病的检测和分期方面较经腹US、CT和MRI更准确[13]。EUS比传统的成像技术(如CT或MRI)有更多的优点，它允许将超声换能器放置在靠近胰腺的地方，可以近距离观察胰腺及其周围结构，同时提供高分辨率图像，当MRI和CT具有较高的漏诊率时，EUS的检测效果更好，尤其是对于<2 cm的肿瘤[14]。据报道，EUS检测胰腺癌的敏感性较高,达97%，对于2～3 cm的病变，其敏感性甚至可高达99%[13,15]。此外，EUS已被证明更准确地局部分期和预测血管侵犯和肿瘤切除，特别是在<3 cm的肿瘤中[13,16]。对于判定胰腺癌分期，有一些研究表明，EUS对T分期的敏感性高于CT或MRI[17]。对于胰腺神经内分泌肿瘤的检出，有研究发现使用经腹US、CT和血管造影未能定位40%～60%患者的原发肿瘤，并经常错过<2 cm肿瘤[18]。EUS作为一种非常有效的神经内分泌肿瘤定位技术，准确率为93%，特异性为95%[19]。Ishikawa等研究指出，与MDCT和US相比，EUS对神经内分泌肿瘤的鉴定具有较高的灵敏度，即使在小肿瘤中，EUS也表现出较高的敏感性[20]。除了对胰腺神经内分泌肿瘤定位方面的优势，在其治疗方面，虽然手术切除是目前主要治疗方法，但Choi等研究表明对于不愿意接受手术或不能耐受手术的患者，EUS引导下的乙醇注射液治疗肿瘤大小≤2 cm的胰腺神经内分泌肿瘤的患者，似乎是安全有效的[21]。EUS除了胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤早期诊断和治疗方面优势，另一方面，因EUS可在检查中对胰腺肿块进行抽吸和/或活检，从而进行组织学诊断，对于胰腺罕见实性占位性病变诊断，也发挥了积极作用，Krishna研究指出EUS-FAN诊断胰腺转移癌敏感性高达84.4%，特异性高达100%，准确性高达98.8%[22]。而胰腺结核,因其临床症状和影像学占位表现与胰腺癌不易鉴别, 常被误诊并行不必要的手术治疗。Song等一项小规模的回顾性研究表明, EUS-FNA诊断胰腺及胰周结核的准确率是76.2% (16/21) , 从而避免了16例手术，对于胰腺结核鉴别和诊断，似乎是有作用的[23]。但EUS本身对操作者依赖性较强，且会有出血、胰腺炎、疼痛、发热、感染、穿孔等并发症，但发生很少。综上，对胰腺实性占位性病变的检查手段的选取仍有争议，EUS似乎是有用的，尤其是对于小胰腺病变的检出，所以，本文就小胰腺实性占位病变的检出手段进行系统综述。

本研究主要通过对比经腹US、CT与EUS对于小胰腺病变检出价值，结果显示：与经腹US比较，EUS在诊断小胰腺病变检出率上存在优势(OR=24.45，95%CI：5.82～102.65，P<0.0001)，与CT比较，EUS在诊断小胰腺病变检出率上均存在优势(OR=4.34，95%CI：2.42～7.78，P<0.00001)，差异具有统计学意义。本研究中同时使用MRI及EUS两种影像学检出小胰腺实性占位性病变的只有2篇文献纳入，因纳入文献数量少，样本量少，未进行统计学分析。但MRI对于胰腺病变的诊断价值，Hakimé 研究表明，MRI对胰腺实体肿块的鉴别有帮助，但不如CT和EUS检测和评估实体胰腺肿瘤敏感[24]。另有研究指出，MRI与CT相比，可能在检测小病变方面具有优势[25]。Harinck等研究表明，EUS和/或MRI检测到临床相关的胰腺病变。这两种成像技术是互补的，而不是可互换的，与EUS相比，MRI对检测任何大小的囊性病变都非常敏感[26]。Chhoda等指出，MRI对于胰腺囊肿有优势，早期胰腺癌有相关囊性改变[27]。故MRI对胰腺病变及小胰腺病变诊断价值，仍需大量研究去证实。本研究纳入文献中胰腺实性占位性病变类型均为胰腺癌和/或神经内分泌肿瘤，对于其他胰腺实性占位性病变未提及，且所纳入研究样本量不大。在未来，仍需加入大量高质量、大样本研究来证实EUS对小胰腺病变检出的优势，以期找到合适的检查手段检出小胰腺病变，更好应用于临床诊断。

综上所述，与经腹US、CT相比，EUS对小胰腺病变检出率有优势。