地衣芽孢杆菌活菌联合双歧杆菌三联活菌治疗老年慢性腹泻的临床研究

黄晓春，蒋大丽，顾建祥

淮安市第二人民医院（徐州医科大学附属淮安医院）消化科, 江苏淮安223001

慢性腹泻为临床常见病，可由肠道感染性疾病、 肠道非感染性炎症、全身性疾病和药物等引起，患儿粪便稀薄，排便次数达3 次/d 以上，其中老年人慢性腹泻发生率高，因其胃肠功能减退，免疫力低下，若未及时治疗可危及生命[1]。肠道微生物为一类繁殖快、分布广泛、体形微小和结构简单的微小生物，超过99%肠道微生物为细菌，包括厌氧菌及需氧菌，其中厌氧菌占97%，如类杆菌属、双歧杆菌属和真杆菌属等[2]。益生菌能通过调节肠道菌群结构以改变肠黏膜的屏障与免疫功能，使抗炎因子分泌增多，其中双歧杆菌三联活菌胶囊能有效抑制致病菌生长、调节机体免疫系统和促进肠道屏障恢复，可为肠道提供厌氧环境[3]，而地衣芽孢杆菌活菌制剂中产生抗菌活性的物质有短杆菌肽、枯草杆菌、制霉菌素和头孢菌素C，有以菌治菌作用[4]。本文主要分析老年慢性腹泻患者应用地衣芽孢杆菌活菌与双歧杆菌三联活菌的效果，旨在为临床治疗老年慢性腹泻提供新思路和方法。

1 资料及方法

1.1 一般资料 选取2016年7月—2019年4月淮安市第二人民医院住院的老年慢性腹泻患者122 例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组61 例。观察组男性38 例，女性23 例；年龄为68～83 岁，平均年龄为（75.6±7.1）岁；每日腹泻次数为（3.59±0.42）次。对照组男性36 例，女性25 例；年龄为67～84 岁，平均年龄为（75.6±7.1）岁；每日腹泻次数为（3.63±0.42）次。2 组在性别、年龄和每日腹泻次数等一般资料差异无统计学意义（＞0.05），有可比性。本研究获得本院伦理学委员会批准。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合第12 版《实用内科学》[5]中慢性腹泻诊断标准。腹泻分级[6]：0 级为无腹泻，大便正常，1～3 次/d；Ⅰ级为大便次数增加＜4 次/d，排出物轻度增加；Ⅱ级为大便次数增加4～6 次/d，排出物中度增加；Ⅲ级为大便次数增加≥7 次/d，大便失禁，排出物重度增加，影响日常个人活动，需住院治疗；Ⅳ级为危及生命，紧急治疗；Ⅴ级为死亡。本研究入组时患者腹泻分级为Ⅰ～Ⅲ级；（2）临床表现为腹泻，且＞3 次/d，腹泻病因为肠道菌群失调，大便常规发现无红细胞、白细胞，涂片可见细菌总数减少；（3）对本研究内容知情，签署知情同意书。符合上述全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）采用抗菌药物所致的腹泻；（2）急性腹泻或长期口服泻药者；（3）合并严重心脑血管疾病、精神性疾病。具备任意1 项标准的患者不纳入本研究。

1.2 治疗方法 入院后2 组均予以泻药、维持电解质平衡和补液等基础治疗。对照组在基础治疗同时口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（国药准字S19993065，晋城海斯制药有限公司，规格：210 mg/粒）治疗，840 mg/次，2 次/d。观察组在对照组治疗基础上加服地衣芽孢杆菌活菌（整肠生，国药准字S20083112，浙江京新药业，0.25 g/粒）治疗，2 粒/次，3 次/d，早、中、晚各服1 次。2 组均治疗2 周。

1.3 观察指标和方法（1）治疗效果[7]：显效：粪便性状和次数恢复至正常，全身症状（如浑身乏力、肌肉酸痛和发热等）消失，大便逐渐成形，1～2 次/d；有效：粪便的性状与次数及全身症状得到明显改善，大便大约成形，＞2 次/d；无效：治疗后粪便性状、次数和全身症状均未见好转，腹泻等症状不减或加重。治疗总有效率=（显效例数＋有效例数）/总例数×100%；（2）腹泻分级[6]）：本研究评估的腹泻级别分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，分级越高腹泻越严重；（3）内毒素：取治疗前、治疗结束后静脉血3 mL，测定血清内毒素（对硝基苯胺合成基质偶氮显色法[7]，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司，货号：XFNDS001）、D-乳酸（改良酶学分光光度法[7]，试剂盒购自德国拜发公司，货号：E1112821）水平，严格依据试剂盒说明书操作；（4）菌种检测：于治疗前、治疗后2 周，在无菌条件下将10 g 新鲜粪便迅速置入厌氧罐中立即送检，采用光冈法[8]经细菌三级鉴定法将细菌鉴定至属的水平，比较两组乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌数量，所得菌落数据以其对数表示LgN（CUF/g）；（5）不良反应：记录恶心、腹胀、皮疹、便秘和白细胞减少例数等。

1.4 统计学分析 应用SPSS20.0 统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差s）表示，采用独立样本 检验；计数资料以例数和百分率表示，采用2检验,等级资料的比较采取Wilcoxon秩和检验＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗有效率比较 观察组治疗总有效率较对照组高，差异有显著性（＜0.05）。见表1。

2.2 2 组腹泻分级比较 治疗后2 组腹泻分级均较同组治疗前明显改善0.05），且观察组腹泻分级明显优于对照组05）。见表2。

2.3 2 组血清内毒素和D-乳酸水平比较 治疗后2 组血清内毒素和D-乳酸水平均较同组治疗前明显降低（＜0.05），观察组血清内毒素和D-乳酸水平均明显低于对照组（＜0.05）。见表3。

2.4 2 组肠道菌群检测数量比较 治疗后2 组乳酸杆菌和双歧杆菌数量明显高于同组治疗前（＜0.05），观察组乳酸杆菌和双歧杆菌数量显著高于对照组（＜0.05）；治疗后2 组粪肠球菌和大肠杆菌数量明显低于同组治疗前（＜0.05），观察组粪肠球菌和大肠杆菌数量显著低于对照组（＜0.05）。见表4。

2.5 2 组治疗不良反应发生率比较2 组治疗不良反应发生率差异无统计学意义（＞0.05）。见表5。

3 讨论

腹泻为消化系统常见临床症状之一，在老年患者中发生率高[9]。临床治疗腹泻常用的药物是氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素，因不良反应多和抗菌谱窄而不适于基础疾病多且易发生不良反应的老年慢性腹泻患者[10]。微生态制剂可促进慢性腹泻患者体内有益的厌氧菌增多和定植，继而与致病菌发生拮抗作用，其中由双歧杆菌、乳酸杆菌和粪链球菌三者组成的双歧杆菌三联活菌可抑制致病菌生长，改善肠道屏障，调节免疫系统[11]，地衣芽孢杆菌活菌也是原籍菌，其对胃肠道环境的耐受性较双歧杆菌更强，可有效促进有益菌繁殖，保护肠黏膜屏障[12]，但目前关于地衣芽孢杆菌活菌联合双歧杆菌三联活菌治疗老年慢性腹泻的研究报道少见。

本研究发现，观察组治疗有效率明显高于对照组，与报道[6]结果相符，表明地衣芽孢杆菌活菌联合双歧杆菌三联活菌治疗老年慢性腹泻的疗效较好。地芽孢杆菌联合双歧杆菌三联活菌治疗，经外源性直接补充人体肠道正常菌群与地衣芽孢杆菌促进内外源性双歧杆菌、乳酸杆菌与消化道链球菌等正常菌群生长繁殖、抑制致病菌活性，维持患者肠道正常菌群平衡，抑制致病菌对肠黏膜的损害，从而较好减轻腹泻[13]。动物实验研究[14]也表明地衣芽孢杆菌可有效预防其敏感抗生素造成的肠道菌群失调。

表2 2 组腹泻分级比较[例(%)]

表3 2 组血清内毒素和D-乳酸水平比较（±s）

表3 2 组血清内毒素和D-乳酸水平比较（±s）

注：△＜0.05，与同组治疗前比较；▲＜0.05，与对照组治疗后比较

组别 内毒素（EU/mL）治疗前 治疗后D-乳酸（mg/L）治疗前 治疗后观察组（n=61）对照组（n=61）0.46±0.05 0.47±0.04 0.28±0.03△▲0.35±0.06△17.19±1.83 16.96±1.78 8.97±0.94△▲12.68±1.36△

表4 2 组肠道菌群检测数量比较（±s，CFU/g）

表4 2 组肠道菌群检测数量比较（±s，CFU/g）

注：△＜0.05，与同组治疗前比较；▲＜0.05，与对照组治疗后比较

组别 乳酸杆菌治疗前 治疗后双歧杆菌治疗前 治疗后粪肠球菌治疗前 治疗后大肠杆菌治疗前 治疗后观察组（n=61）对照组（n=61）6.25±0.65 6.26±0.64 6.94±0.67△▲6.67±0.68△8.37±0.87 8.40±0.89 9.12±0.94△▲8.77±0.88△6.88±0.67 6.90±0.69 6.34±0.68△▲6.72±0.65△7.78±0.76 7.80±0.79 6.73±0.67△▲7.01±0.72△

表5 2 组治疗不良反应发生率比较[例(%)]

治疗后观察组腹泻分级低于对照组，表明地衣芽孢杆菌活菌联合双歧杆菌三联活菌对老年腹泻改善效果较佳。地衣芽孢杆菌活菌有生物夺氧作用，可维持肠道低氧环境，调节肠道内菌群，减少肠源性毒素的产生及吸收，促进机体对营养物质的分解、吸收，激发肠道免疫系统防御功能，使机体达到免疫稳态[15]。此外，地衣芽孢杆菌也有产酶作用，可分泌多种消化酶，促进肠道分泌消化酶，协同提升消化能力，在调节肠道菌群与杆菌数量、重塑肠道菌群平衡后，其可安全排出体外[16]。将地衣芽孢杆菌活菌与双歧杆菌三联活菌联用后能起到协同增效作用，因而观察组腹泻改善效果较对照组更好。

观察组治疗后血清内毒素和D-乳酸水平低于对照组，与宁方颖等[7]的研究结果一致，说明地衣芽孢杆菌活菌联合双歧杆菌三联活菌能较好改善老年慢性腹泻患者肠黏膜屏障功能。外源性补充双歧杆菌三联活菌三联活菌可使生理性菌群在肠黏膜表面大量繁殖，从而形成生物学屏障，并阻止致病微生物黏附和入侵肠黏膜，使肠黏膜上皮防御力得以提高，较好地保护肠黏膜结构及功能[17]。而地衣芽孢杆菌为微生态活菌制剂，双歧杆菌三联活菌联合地衣芽孢杆菌可保护肠黏膜细胞，减少肠黏膜的通透性，下调血清内毒素及D-乳酸水平，使患者肠功能得到尽快恢复[18]。

本研究也发现，治疗后观察组的乳酸杆菌和双歧杆菌三联活菌数量较对照组显著高，粪肠球菌和大肠杆菌数量较对照组低，与谭悦等[8]的研究结果相似，表明双歧杆菌三联活菌联用地衣芽孢杆菌可较好调节老年慢性腹泻患者肠道菌群。双歧杆菌三联活菌胶囊可直接补充正常生理性菌群，减少致病菌繁殖，改善肠道菌群紊乱状态，而地衣芽孢杆菌为耗氧、兼性耗氧益生菌制剂，对胃肠道耐受性较乳杆菌或双歧杆菌三联活菌等发酵而来的益生菌更好，常温即可储存，患者服药方便，因此患者服药依从性也较好，对患者肠道菌群紊乱改善效果更佳。

本研究也显示，地衣芽孢杆菌活菌与双歧杆菌三联活菌联用安全性好，没有明显增加不良反应。

然而，本研究也存在一定不足之处，如研究样本量小，且为单中心研究，可能导致本研究结果存在片面性；此外老年患者多合并有较多基础性疾病，引起慢性腹泻的因素较多，可能导致研究对象选择和数据结果存在偏倚，后期需要扩大样本量进一步开展多中心研究和分析。

综上所述，地衣芽孢杆菌活菌联合双歧杆菌三联活菌治疗老年慢性腹泻效果满意，能有效改善患者肠黏膜屏障和调节肠道菌群，安全性好，具有较好的临床应用价值。