左房内径对非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中风险的预测价值研究

郭宥廷, 庄心宇, 刘荣宸，谢坤，高秀芳, 施海明

复旦大学附属华山医院心内科, 上海市, 200040

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF, 房颤）作为老年人最常见的心律失常，其发病率不仅会随着年龄增长而提高[1]，还会导致罹患缺血性卒中的风险骤升至5 倍左右[2]。鉴于左房的解剖结构与卒中的发病机制密切相关，由超声所衡量的左房内径（left atrial diameter，LAD）被认为能够反映卒中风险，并进一步改善CHA2DS2-VASc 评分的局限性[3-4]。

既往研究表明，LAD 增大与缺血性卒中的发生风险呈正相关[5-6]，甚至会伴随抗凝治疗失败，从而提高房颤患者的卒中复发风险[7-8]。然而，亦有研究提出矛盾的观点，即LAD 增大无法构成缺血性卒中的独立危险因素[9-10]，也无法为房颤患者带来卒中预测效益[11-12]。

为进一步解决存在的争议，并明确LAD 的预测作用，本研究旨在探讨LAD 与非瓣膜性房颤患者缺血性卒中风险的关系，并分析其对CHA2DS2-VASc评分的改善价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年12月-2018年12月就诊于上海市复旦大学附属华山医院的房颤患者作为研究对象。入选标准：符合心房颤动诊断标准；符合缺血性卒中诊断标准（如有）。排除标准：风湿性瓣膜性心脏病；中至重度二尖瓣或三尖瓣反流病；中至重度二尖瓣或三尖瓣狭窄病；既往实施瓣膜置换术；先天性心脏病； 扩张性和肥厚性心肌病； 瓣膜性心房颤动。基线资料内容包含：人口统计学、临床危险因素、实验室指标、药物史、手术史以及超声参数。

1.2 方法 从心脏内科，神经内科，老年科等科室的病史数据库中，提取具有心房颤动和血栓栓塞性卒中诊断的病案首页和出院记录，采集相关基线资料。将信息严重缺失、符合排除标准的患者进行剔除，最终纳入非瓣膜性房颤患者321 例。病例组有175 例, 具有缺血性卒中史的房颤患者，即为房颤伴卒中组（AFS 组）；对照组则选择146 例同期入院，且无缺血性卒中史的房颤患者，即为房颤不伴卒中组（AFWS 组）。使用病例对照研究的方法回顾性分析2 组资料，所有流程均严格遵循医院伦理规范和赫尔辛基宣言。

1.3 标准定义 房颤确诊需要满足下述任1 项标准：（1）12 导联心电图明确诊断为房颤；（2）24 h 心电图(Holter)显示为房颤；（3）有规范完整入院房颤病史和用药记录。缺血性卒中确诊需要满足下述所有标准：（1）CT 或MRI 影像学检查中显示新发梗死灶；（2）由主治医师以上级别的神经内科医师确诊；（3）诊断报告显示血栓栓塞性或者心源性卒中。CHA2DS2-VASc评分及危险因素均按照2016年欧洲心脏病协会指南的标准进行计算和定义[13]，如缺血性卒中为首次发生，则不将其计算在评分内。eGFR 采用针对中国人群的特定公式计算，即eGFR=175× (SCr/88.4)-1.234× (年龄)-0.179× (0.79 如女性)[14]。慢性肾脏病的定义为eGFR＜60 (mL/min/1.73m3)。超声参数均由具备3年以上诊疗工作经验的专业技术医师，在患者入院后的两周内进行测量。LAD 的定义为左房的前后径；LVEF 的定义为每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比；其余超声指标被用于排除可能会影响左房结构大小的疾病（重点是排除二尖瓣狭窄）。其中，LAD 大小被进一步划分成3 个亚组，分别为正常(女性≤38 mm；男性≤40 mm)，轻度增大(女性39-42 mm；男性41-46 mm)，重度增大(女性≥43 mm；男性≥47 mm)[15]。

1.4 统计学分析 使用SPSS 23.0 软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差±SD)表示，组间比较采用非配对 检验；不符合正态分布的计量资料则以中位数[四分位间距]（M [IQR]）表示，并采用Wilcoxon 秩和检验进行比较。分类变量以率(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 精确检验。采用单因素和多因素logistic 回归分析评估不同影响因素与缺血性卒中风险的相关性。绘制ROC 曲线评估LAD 对CHA2DS2-VASc 评分的改善价值。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 AFS组具有较高的CHA2DS2-VAS评分，较多比例的慢性肾脏病和非卒中栓塞史，以及较大的LAD0.001)。其余指标的差异均无统计学意义＞0.05)。见表1。

2.2 单因素logistic 回归分析 对不同因素进行单因素logistic 回归分析。结果显示，非卒中栓塞史、慢性肾脏病、LAD、LAD 重度增大均与缺血性卒中风险呈正相关＜0.001)。其余指标差异均无统计学意义＞0.05)。见表2。

2.3 多因素logistic 回归分析 选取具有统计学意义的危险因素进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，LAD重度增大在3 个模型中均与缺血性卒中风险呈正相关＜0.05），提示LAD 重度增大是房颤患者缺血性卒中的独立危险因素。另一方面，慢性肾脏病在模型1 和2 中显示与缺血性卒中风险相关，但在模型3中则不再有统计学意义＞0.05)。见表3。

2.4 不同评分模型对卒中风险的预测价值 在证实LAD是缺血性卒中的独立危险因素后，将LAD 纳入至CHA2DS2-VASc 评分中，以观察其对缺血性卒中风险的预测价值。结果显示，改良后的LAD+CHA2DS2-VASc 评分曲线下面积为0.629＜0.001)，提示其具有较好的缺血性卒中风险预测效能。见表4。

3 讨论

左房结构重塑被认为是房颤促使卒中形成的关键因素之一[16]。有研究表明，房颤会通过TGF- 信号通路，来激活心肌成纤维细胞，增加MMP-2 和MMP-9的分泌，从而引起左房纤维化和结构重塑。这会进一步造成血流停滞和内皮功能损伤，并导致卒中和血栓栓塞形成的概率大幅度提高[16-17]。因此，LAD 作为反映左房结构的首选指标，被认为能够为预测卒中风险带来一定价值。Hamatani 等[6]2,731 例日本房颤人群进行了平均965.5 d 的跟踪观察。结果表明，LAD增大是房颤患者缺血性卒中的独立危险因素。Ogata等[8]在另一项研究表明，即使有采取规范的抗凝治疗措施，具有LAD 增大的房颤患者仍有较高的缺血性卒中复发风险。Hrynkiewicz-Szymanska 等[3]则指出，将LAD 增大结合CHA2DS2-VASc 评分后，其对卒中的预测效能得到进一步提高。

表1 2 组基线资料比较

表3 多因素logistic 回归分析

表4 不同评分模型对卒中风险的预测价值

表2 单因素logistic 回归分析

但迄今为止，一些研究也报道了对立的结果。Broughton 等[11]在近期对4 752 例房颤患者进行了一项长达13年的队列研究。结果显示，LAD 增大无法构成缺血性卒中的独立危险因素。Froechlich 等[12]则在荟萃分析中指出，LAD 增大对房颤患者不具有任何卒中预测效益。此外，早期一些回顾性研究也显示，在校正多个危险因素后，LAD 增大与房颤患者缺血性卒中风险无关[9-10]

无论如何，本研究显示LAD 重度增大是非瓣膜性房颤患者缺血性卒中的独立危险因素，与过去多数得出的结论一致[3,6-8]。另一方面，本研究还发现CHA2DS2-VASc 评分在纳入LAD 后，可进一步提高对缺血性卒中风险的预测效能，说明 LAD 对CHA2DS2-VASc 评分具有一定的改善价值，并且有望为卒中危险分层提供新的依据。

有几种机制可以解释本次发现。首先，LAD 增大可能是一种继发于慢性高血压的器官损害表现。由于循环长期处于高阻力状态，左室射血功能会受到影响，导致左室收缩末期容积增加，残余血量增加，继而加重左房的负荷，导致结构增大。因此LAD 增大或许实际反映的是高血压的后期状态。其次，由于房颤会引起自主神经活动的改变，肾功能会因RAAS 系统的过度激活而发生减退，继而引起内皮功能障碍、神经激素代谢紊乱、亚临床炎症、贫血等一系列并发症，而这也被认为是导致结构增大的原因[18-19]。另外，肾功能减退还会进一步让机体处于营养不良状态，从而造成血脂代谢紊乱，并加速粥样硬化的进展[20-21]。这种恶性循环的机制或许能解释为什么LAD 增大在房颤患者较为普遍，并会引起缺血性卒中风险的增加。

本研究有几点不足之处。第一，鉴于本研究资料纳入的样本量较少，且均来源于单中心的病史数据库，结果可能存在一定的选择性偏移。故未来需要实施大规模的前瞻性研究来进行验证。第二，左房容积参数（LAVi）被认为能够更精确地反映左房大小。但由于LAD 的证据较充分，也更易于获取，本研究仍采用LAD 进行分析。