骨化三醇对绝经后骨量减少或骨质疏松症患者甲状旁腺素和骨转换指标及尿钙变化的影响

顾洁梅，刘玉娟，胡云秋，岳华，章振林

上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科，上海市骨疾病临床研究中心，上海200233

骨质疏松症是以骨量减少和骨的微观结构破坏为主要特征，导致骨脆性增加，易于发生骨折为特点[1]。骨化三醇作为活性最强的1,25-二羟代谢物[2]，不需要肝、肾羟化就有活性[3]，更适用于老年人、肾功能减退以及1 -羟化酶缺乏或减少的患者。具有提高骨密度，增加肌肉力量，改善静态平衡功能[4]，减少跌倒[5]，降低骨转换指标和骨折风险的作用。国家食品药品监督管理总局批准的适应证为绝经后及老年性骨质疏松症等[6]。

骨化三醇的不良反应发生率很低，长期大剂量使用或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高尿钙症。按照原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[6]，治疗绝经后骨质疏松症推荐使用骨化三醇，剂量为0.25～0.5g/d。本研究旨在了解骨化三醇0.5g/d 短期应用对绝经后骨质疏松和骨量减少患者甲状旁腺素（parathyroid hormone, PTH）和骨转换指标水平的影响，明确尿钙水平变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2016年11月—2018年2月，于上海市第六人民医院骨质疏松和骨病专科门诊及社区，筛选45 例居住在上海市的60 岁及以上骨质疏松和骨量减少汉族绝经后妇女，伦理批件号[2016-19 (1)]。选45 例居住在上海市的60 岁及以上骨质疏松和骨量减少汉族绝经后妇女，伦理批件号[2016-19 (1)]。

1.2 入选标准 同时满足以下4 条：（1）60 岁及以上的绝经后妇女；（2）通过双能X 射线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）检查，无论是否存在脆性骨折既往史，腰椎（L1～4）、股骨颈或全髋部骨密度的T 评分在-1.0 SD 及以下的原发性骨质疏松症或骨量减少患者；（3）可步行的门诊患者；（4）自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）满足以下任意1 项的患者即排除，筛选前2 个月内接受过双膦酸盐口服制剂1 次或以上的患者；筛选前1年内接受过双膦酸盐口服制剂累计1 个月或以上的患者；注射过双膦酸盐制剂1 次或以上的患者；（2）筛选前2 个月内接受过以下可影响骨代谢药物治疗的患者（钙制剂不含维生素D 的钙剂除外）：活性维生素D3、维生素K2、降钙素、选择性雌激素受体调节剂、性激素（不包括阴道片、乳膏等阴道用剂）、肾上腺皮质激素（不包括吸入剂、经鼻给药剂等外用药及局部注射剂）、促性腺激素释放激素激动剂、抗雄激素制剂、环孢菌素；（3）使用过下列药物的患者：甲状旁腺激素、抗RANKL 抗体、组织蛋白酶K 抑制剂、锶制剂、抗Sclerostin 抗体；（4）筛选前4 个月内接受过其他试验药物（包括安慰剂）治疗的患者；（5）正在接受甲状腺激素补充疗法，且在知情同意取得前3 个月内促甲状腺激素不足0.1 uU/mL的患者；（6）胃切除2/3 及以上、广泛小肠切除等既往有消化道切除的患者；（7）患有除原发性骨质疏松症以外可导致骨量降低的疾病患者：性腺功能不全，甲状腺功能亢进症，库欣综合征，维生素C 缺乏，蛋白质缺乏，维生素A、维生素D 中毒，使用甲氨蝶呤或肝素等药物，废用性（长期卧床、瘫痪）、先天性成骨不全症，马凡综合征，风湿性关节炎，控制不良的糖尿病（糖化血红蛋白≥9%），各种骨软化症，原发性、继发性甲状旁腺功能亢进症，恶性肿瘤的骨转移，多发性骨髓瘤等；（8）以下影响腰椎骨密度DXA检查的患者：L1～4 椎体有严重变形或骨折的患者，L1～4 椎体有严重变性或骨硬化影像的患者，有高度椎体外钙化影像且该影像与L1 椎体有重叠的患者，有其他异常且对腰椎骨密度测定产生影响的患者；（9）筛选时血清肌酐值超过正常值范围上限的患者；（10）筛选时校正血清钙值超过2.59 mmol/L或筛选时24 h尿钙大于350 mg；（11）筛选时B 超显示有尿路结石或既往有尿路结石史的患者；（12）患有肝硬化等重度肝病或重度心衰等严重心脏疾病的患者；（13）患有恶性肿瘤的患者或知情同意取得前5年内有恶性肿瘤史的患者；（14）对维生素D 有过敏史的患者；（15）其他研究者判断为不适合作为受试者的患者。

1.4 研究方法 所有入选受试者连续3 个月口服骨化三醇0.5g/d [盖三淳，正大制药（青岛）有限公司]，同时禁止补充钙剂。分别于基线及治疗3 个月时收集空腹血液样本，测量血尿常规、血钙、血磷、肝肾功能、PTH、血清25-羟基维生素D [25-hydroxyvitamin D，25 (OH)D]、血清骨钙素（bone glaprotein, BGP）、血清I 型胶原-C 末端肽交联（type 1 collagen carboxyl terminal peptide, -CTX）及24 h 尿钙。血尿常规、血钙磷和肝肾功能采用常规生化方法检测。所有骨代谢指标使用电化学发光法检测[检测试剂盒：罗氏诊断产品（上海）有限公司]。

血清25 (OH)D 检测试剂盒在25.2 ng/mL 的水平上批内，批间变异系数分别为5.7%和9.9%，在39.9 ng/mL 的水平上批内，批间变异系数分别为5.7%和7.3%，在65.6 ng/mL 的水平上批内，批间变异系数分别为5.4%和6.9%。25 (OH)D 最低可检出浓度为4 ng/mL（10 mmol/L）[7]。血清BGP 检测的批内，批间变异系数分别为2.9%和4.0%；血清-CTX 检测的批内，批间变异系数分别为2.5%和3.5%；血清PTH 检测的批内，批间变异系数分别为1.4%和2.9%[8]。

给予每个受试者塑料量桶（体积5 L），当日清晨排空尿液，开始计时，留取之后24 h 的所有尿液，全部保留到桶中（室温超过25℃时，在桶中加入防腐剂）。第2 天患者记录24 h 总尿量，将不少于5 mL 的尿液装入尿液采集管带至门诊检验科送检，采用钙测定试剂盒测定。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件，连续变量采用均数±标准差±s）表示，非正态分布的数据用中位数和四分位数间距表示。治疗前后的比较采用配对 检验，Wilcoxon 符号秩检验比较非正太分布的数据。＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 最终有效受试者为36 例，年龄60～76岁，平均年龄（65.2±5.2）岁。治疗3 个月后碱性磷酸酶、血清PTH、BGP 和-CTX 下降，肌酐和24 h尿钙上升，差异均有统计学意义（＜0.05）。治疗前后，血钙、磷和尿素均在正常范围内，血清25 (OH)D 的差异无统计学意义。治疗3 个月后仅有1 例血钙偏高，为2.61 mmol/L。见表1。

表1 一般资料

2.2 不良事件4 例在治疗3 个月后，24 h 尿钙超过筛选标准350 mg/d（8.75 mmoL）。1 例停药后复查，基线24 h 尿钙4.29 mmoL，用药3 个月后24 h 尿钙12.05 mmoL，停药19 d 后再次测24 h 尿钙为5.28 mmoL，恢复正常。

其余不良事件为7 例上呼吸道感染；3 例尿路感染；4 例血脂异常；尿频、颈椎病发作、头痛、便秘、肠胃炎各1 例。上述不良事件经分析与研究药物可能无关。另有1 例血磷增高，经复查正常，考虑实验室误差。

3 讨论

骨化三醇是维生素D3 生物活性最高的代谢产物，因半衰期短且无需肝、肾羟化激活即可直接发挥作用，在临床广泛应用。其作用机制主要为通过与作用部位的受体结合，促进肠道对钙离子的吸收及肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺激素的合成与分泌，从而调节骨代谢，促进骨形成。此外，随着患者年龄的增加，肾脏1 -羟化酶活力减弱，形成骨化三醇的能力也随之减弱，从而降低了肠道对钙的吸收。老年人PTH 增高较常见，许多老年患者虽大量补充普通维生素D3，有着很高的25 (OH)D 水平，但同时仍伴有高血清PTH 状态，即继发性甲状旁腺功能亢进。此时，建议使用活性最高的骨化三醇治疗。

本研究为临床上安全应用骨化三醇防治骨质疏松症提供重要依据。研究的局限性：（1）研究例数偏少，仅入选45 例患者，最终有效数据36 例，需进一步扩大样本量；（2）未设立对照组，仅观察了骨质疏松和骨量减少患者服用骨化三醇后PTH、骨转换指标及尿钙的变化，考虑今后设立对照组，提高试验的科学性和精密性；（3）观察时间仅3 个月，骨代谢指标均有所下降，今后可延长观察期，从而阐明长期使用骨化三醇治疗骨质疏松症的安全性及对骨转换指标的影响，更好地指导临床用药；（4）本研究仅入选了绝经后女性患者，未观察老年男性，今后可在老年男性中开展此类研究。

综上所述，骨化三醇在治疗绝经后骨质疏松症的过程中，能有效降低血清PTH 水平，偶有轻度高血钙发生，使用后24 h 尿钙有所增加。对于基础血钙、尿钙偏高的患者，骨化三醇的剂量建议选择0.25 g/d[16]。普通患者口服0.25 g，1～2 次/d 或0.5 g，1 次/d。治疗期间注意监测血钙和尿钙，尤其是同时补充钙剂者[6]。