5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防化疗所致恶心呕吐的临床疗效

陈俊明 王 涵 王洪学 黄金新 谭爱花 周文献 陆永奎 谢伟敏

作者单位：530021 南宁 1广西医科大学附属肿瘤医院乳腺及骨软组织肿瘤内科；2广西医科大学研究生院；545005 柳州3柳州市工人医院肿瘤科

化疗引起的恶心和呕吐是癌症患者最常见的不良反应之一［1］。为预防高度催吐风险化疗所致的恶心和呕吐，美国国家综合癌症网络（NCCN）、癌症支持疗法多国学会（MASCC）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以及我国相关临床共识指南主要推荐神经激肽-1受体拮抗剂（NK-1RA）、5-羟色胺 3受体拮抗剂（5-HT3RA）联合地塞米松的“三药”方案作为止吐方案［2-5］。但受NK-1RA的可及性等因素制约，目前临床上使用5-HT3RA联合地塞米松的“两药”止吐方案仍相当普遍［6］。而在“两药”方案中，第一代与第二代5-HT3RA的选择，国内外相关指南的推荐意见并不一致［1，7］。本项目组前期研究结果显示［8］，重复使用第二代5-HT3RA帕洛诺司琼（Palonosetron，PAL）对预防高度催吐风险药物多日化疗所致的急性和延迟性恶心和呕吐均有良好的效果。本研究进一步回顾性分析192例接受高度催吐风险药物多日化疗肿瘤患者的临床资料，比较第一代与二代5-HT3RA分别联合地塞米松防治恶心和呕吐的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2018年12月在广西医科大学附属肿瘤医院诊治的肿瘤患者为研究对象。入组标准：⑴经病理组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤，肿瘤类型、TNM分期和既往化疗情况不限；⑵年龄为18～70岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0～2分，预计生存期≥3个月；⑶化疗前，血常规、肝肾功能、心电图等检查正常，无化疗禁忌证；⑷接受含高度催吐风险药物治疗至少2个周期，每个周期中高度催吐风险化疗药物的使用时间为每个化疗周期的第1天（化疗药物的催吐风险评估参照相关共识指南［2-5］，但不包括含顺铂的化疗方案）；⑸患者自愿参加并签署知情同意书。排除标准参照本项目组的前期研究［8］。本项研究已经广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 化疗方案

所有患者均采用高度催吐风险化疗药物和（或）化疗方案，各方案中均含有下列其中一种化疗药物：⑴多柔比星（＞60 mg/m2），或表柔比星（＞90 mg/m2），或卡铂（AUC≥4）。⑵蒽环类（多柔比星或表柔比星）联合环磷酰胺。高度催吐风险化疗药物或化疗方案均在每个周期的第1天使用，静脉滴注，每21 d为1个周期。每例患者至少接受2个周期化疗，期间化疗药物剂量和用法相同。

1.3 止吐方案及分组

采用随机、交叉自身对照的方法，使用随机排列表法进行分组，奇数者分入AB组，偶数者分入BA组。AB组患者在第1个周期化疗中使用第二代5-HT3RA帕洛诺司琼注射液联合地塞米松方案：帕洛诺司琼0.25 mg，静脉滴注，化疗前 30 min，d1（必要时 d3）；地塞米松 10 mg，静脉滴注，化疗前 30 min，d1；5 mg，静脉滴注，d2、d3。第2个周期使用第一代5-HT3RA托烷司琼（Tropisetron，TRO）联合地塞米松方案：盐酸托烷司琼注射液 5 mg，静脉滴注，化疗前30 min，d1、d2（必要时d3）；地塞米松用法同前。BA组患者在第1个周期化疗中使用托烷司琼联合地塞米松止吐，第2个周期使用帕洛诺司琼联合地塞米松，剂量和用法均同AB组。

按止吐药物种类分组，在AB组的第1个周期和BA组的第2个周期中，患者使用的止吐药物均为帕洛诺司琼联合地塞米松，归为PAL组。类似的，在AB组的第2个周期和BA组的第1个周期中，患者使用的止吐药物均为托烷司琼联合地塞米松，因此归为TRO组。

1.4 观察指标

分析两组患者在急性期（0～24 h，即 d1）、延迟期（d2～5）和全程（d1～5）的恶心、呕吐发生情况，重复使用5-HT3RA情况，解救用药情况，以及止吐药物相关或可能相关的不良反应发生情况。不良反应的评价按照 NCI CTCAE v4.0 标准［9］。

1.5 统计学方法

样本量计算参照国内外大样本随机对照试验，托烷司琼对恶心和呕吐的有效率约为55%，而帕洛诺司琼约为75%。本研究是随机、交叉自身对照试验，单侧优效检验，设定 α=0.05，β=0.10。即 π0=0.55，π1=0.75，δ=0.75-0.55=0.20，代入公式：n=π0（1-π0）［（Zα+Zβ）/δ］2，计算本研究所需样本量 n=0.55×0.45×［（1.645+1.282）/0.2］2≈53，即至少需要 53 例病例。而本研究入组了192例病例。

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共192例符合入组标准，其中男性48例；中位年龄55岁（范围：18～70岁）。乳腺癌101例，肺癌68例，鼻咽癌11例，卵巢癌10例，宫颈癌1例，子宫内膜癌1例。入组患者的临床资料见表1。

2.2 两组患者恶心和呕吐发生率的比较

PAL组患者每天的恶心发生率均低于TRO组。其中，在d2～d5，PAL组患者的恶心发生率与TRO组比较，差异有统计学意义（均 P＜0.05），而在 d1，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1A。按时间段比较，PAL 组患者在 d2～3和 d4～5以及全程（d1～5）的累计恶心发生率均分别低于TRO组（均P＜0.05）。见图1B。

表1 192例入组患者的临床资料Tab.1 The clinical data of 192 patients

PAL组每天的呕吐发生率均低于TRO组。其中，在d3～4，两组间的呕吐发生率差异有统计学意义（均 P＜0.05），而在 d1，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1C。按时间段比较，PAL组在d2～3和d4～5以及全程（d1～5）的累计呕吐发生率均分别低于TRO组（均 P＜0.05）。见图 1D。

图1 TRO组和PAL组患者恶心和呕吐发生率的比较Fig.1 Comparison of incidence of nausea and vomiting between the TRO group and the PAL group

2.3 两组患者重复使用5-HT3RA和解救治疗情况

TRO组有57.3%（110/192）的患者重复使用5-HT3RA（即在d2使用），而PAL组39.3%（76/192）的患者重复使用，差异有统计学意义（χ2=12.053，P=0.001）。TRO组和PAL组分别有10例（10/192）和6例（6/192）患者接受了上述的解救治疗措施，两组的解救治疗率差异无统计学意义（χ2=0.297，P=0.320）。

2.4 两组患者的不良反应情况

与止吐药物相关或可能相关的不良反应以便秘最常见，TRO组便秘发生率为10.4%（20/192），PAL组为6.8%（13/192），两组差异无统计学意义（χ2=0.202，P=0.274）。其他不良反应包括腹胀、头痛和呃逆等，见表2。所有不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后均恢复正常，不影响后续化疗。

3 讨论

目前，国内外相关共识指南［1-5］将 NK-1RA、5-HT3RA联合DXM的“三药”方案作为预防高度催吐风险药物化疗所致恶心和呕吐的主要方案。有研究显示“三药”方案在控制急性期（接受化疗后0～24 h，d1）和延迟期（化疗后 24～120 h，d2～5）恶心和呕吐方面均优于5-HT3RA联合地塞来松的“两药”方案［10-11］。而在NK-1RA不可及的情况下，相关临床共识指南［2-5］推荐使用第一代或第二代5-HT3RA联合地塞来松的止吐方案。使用方法为化疗开始前使用第一代5-HT3RA联合地塞米松预防急性恶心和呕吐，在疗程第2天和第3天重复使用地塞米松或第一代5-HT3RA以预防延迟性恶心和呕吐；若使用第二代5-HT3RA联合地塞米松方案，则在化疗开始前使用帕洛诺司琼，在疗程d2～3重复使用地塞米松，不推荐重复使用帕洛诺司琼。但对于该止吐方案中优选第一代还是第二代5-HT3RA，目前共识指南意见并不一致。例如，NCCN止吐临床指南的2017版将帕洛诺司琼列为首选，但在2018版中，更新为第一代和第二代5-HT3RA均为合理选择，无优选药物［2，6-7］。我国最新的专家共识中亦未明确 5-HT3RA的优选药物［4-5］。而ESMO指南则建议，在NK-1RA不可及的情况下，首选帕洛诺司琼［7，12］。

表2 TRO组与PAL组不良反应比较Tab.2 Comparison of adverse reactions between TRO group and PAL group

研究显示［1］，与第一代5-HT3RA比较，第二代5-HT3RA有更强的受体结合能力，且其血浆半衰期长达90 h，而第一代5-HT3RA血浆衰期仅为3.5～40.0 h。多项研究报道，第二代5-HT3RA在控制急性恶心和呕吐方面并不逊色于第一代5-HT3RA，且在控制延迟性恶心和呕吐方面优于第一代5-HT3RA［13-16］。早期的一项研究［13］比较了帕洛诺司琼与第一代5-HT3RA多拉司琼预防AC（多柔比星或表柔比星+环磷酰胺）等方案所致恶心和呕吐的疗效和安全性，结果显示，帕洛诺司琼组急性期、延迟期和全程无呕吐率均高于多拉司琼组，但差异无统计学意义。

研究报道重复使用第一代5-HT3RA或地塞米松对控制单日和多日化疗所致的延迟性恶心和呕吐也具有良好的疗效，而且半衰期较短，易于管理不良反应［1，6，17］。重复使用帕洛诺司琼对预防延迟性恶心和呕吐也具有良好的疗效和安全性［18］。本项目组前期开展的一项回顾性研究结果显示［8］，重复使用第二代5-HT3RA帕洛诺司琼对预防高度催吐风险药物多日化疗所致的急性和延迟性恶心和呕吐均有良好的效果，其中急性期恶心和呕吐的控制率与第一代5-HT3RA托烷司琼相当，而对延迟性恶心和呕吐的控制率显著优于第一代5-HT3RA，且安全性比第一代5-HT3RA好。但重复使用第二代5-HT3RA的研究报道较少，其止吐效果和安全性仍需更多的临床研究证据。本研究结果显示，PAL组和TRO组在急性期恶心和呕吐的发生率差异均无统计学意义，但PAL组在延迟期（d2～5）和全程（d1～5）的恶心和呕吐发生率均低于TRO组。提示第一代与第二代5-HT3RA联合地塞米松对控制急性恶心和呕吐的疗效相当，但第二代5-HT3RA对控制延迟性恶心和呕吐的疗效更优。此结果与目前国内外相关研究的结论相似［13-16］。

对于化疗期间出现≥Ⅱ度恶心或出现Ⅰ度呕吐的患者，可根据情况重复使用5-HT3RA联合地塞米松（剂量、用法同d1）进行强化预防或治疗。本研究中，TRO组和PAL组分别有57.3%和39.3%患者重复使用5-HT3RA联合地塞米松，提示在单日化疗中选择第二代5-HT3RA作为止吐药物，可减少止吐药物的使用。相关研究也表明［12，19-20］，重复使用二代 5-HT3RA帕洛诺司琼联合地塞米松能有效预防恶心和呕吐的发生，并且优于第一代5-HT3RA。

《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》（2019年版）指出，对于预防性使用5-HT3RA后仍然出现≥Ⅱ度呕吐的患者，可联合使用奥氮平、甲氧氯普胺、异丙嗪等解救治疗［5］。本研究中TRO组（5.2%）患者接受解救治疗的比例多于PAL组（3.1%），但差异无统计学意义。本研究中PAL组和TRO组患者常见的不良反应包括Ⅰ～Ⅱ度的便秘、腹胀、头痛和呃逆等，不良反应发生率和程度均与文献报道相似［8，15-16，18］。提示重复使用 5-HT3RA 的安全性良好。对于Ⅰ～Ⅱ度的便秘患者，可鼓励适度活动，促进胃肠蠕动，进食富含纤维素的食物软化粪便，如若未缓解可给予乳果糖、番泻叶等药物治疗。轻度腹胀者无需特殊处理，明显腹胀者可行禁食、胃肠减压和肠外营养等治疗。头痛患者必要时可予以解热镇痛药治疗，严重者给予麦角胺咖啡因治疗［5］。

综上，本研究发现第二代5-HT3RA帕洛诺司琼防治延迟性恶心和呕吐的疗效优于第一代5-HT3RA托烷司琼，且两种方案的不良反应相当，均具有良好安全性。