良性肺结节的临床特点及其诊断和治疗

曹文军 薛洪省 汤敏 许剑扬 韩笑宇 阮英定 赵志龙

由于人口老龄化以及影像学发展，肺结节逐渐成为当前胸外科工作的重点。有研究表明，肺结节检出率超过20%。对于疑诊肺癌而行手术的肺结节中，良性率约25%[1-4]。随着人民健康意识的提高和人工智能的引进，肺结节的检出有进一步增多趋势，其中直径≤2 cm的肺结节占比最大。临床上手术切除的部分良性肺结节与恶性结节具有很多相似之处，易被误诊。本文通过总结和分析良性肺结节手术患者的临床资料，并与同期手术的恶性肺结节进行对比，结合相关研究报道，希望增强对良性肺结节的认识，提高肺结节诊疗的精准性。

资料与方法

一、 资料收集和整理

收集和整理2013 年 1 月— 2018 年 12 月在大连大学附属中山医院接受手术的良性肺结节患者的临床资料及同期手术的恶性结节(原发性肺癌)患者的相关资料(位置、大小、密度、形态及影像学表现)。

患者术前常规接受头颅、胸部和腹部影像学检查及相关实验室指标检测，多数患者接受全身骨核素扫描，部分患者接受PET-CT检查。所有肺结节采取高分辨率CT成像。手术指征：术前影像学检查提示恶性可能；随访病灶持续存在或增长；精神高度紧张者。病例入选标准：CT显示肺结节直径≤2 cm，接受肺叶或亚肺叶切除，且术后病理学检查为非癌病变者。

二、 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行归类和分析，率以n(%)表示，两组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、 总体情况

6年间实施肺肿物切除术862例，直径≤2 cm的肺结节大幅增多(图1)。共有患者458例，切除肺结节553个，良性结节共157个，良性率占28.4%；458个靶结节中，良性104个，良性率占22.7%。因为靶结节是责任病灶，故本研究主要分析的是靶结节。

图1 不同年度肺手术量的变化

二、 良性肺结节

1. 病理学诊断：104个良性肺结节中，机化性肺炎43例；肉芽肿17例(结核性14例、结节病2例、真菌性1例)；错构瘤14例；非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)14例；淋巴结增生7例；炎性假瘤6例；硬化性肺细胞瘤2例；结核性肉芽肿合并 AAH 1例。

2. 一般资料：104例患者中，女性50例，男性54例；中位年龄57岁(24～76岁)。患者就诊时， 39例无症状，主诉胸痛33例、咳嗽13例、咳嗽咳痰11例、胸闷7例、发热1例。病灶平均观察时间为7个月(1周～6年)，期间17个结节出现增大或密度增加。体积增大者包括机化性肺炎7例，错构瘤、炎性假瘤、AAH各2例，肉芽肿和淋巴结增生各1例；密度增加者为2例机化性肺炎。

3. 结节情况：①大小：直径为6～10 mm者最多，共51例；11～15 mm者33例，16～20 mm者15例，直径<5 mm者5例。②位置：结节多位于上叶(58例)，以右肺上叶最多(35例)，其次为左肺上叶(23例)、右肺下叶(21例)、左肺下叶(17例)与右肺中叶(8例)。③形态学：良性结节多表现为圆形或类圆形(74%)，部分结节出现毛刺(19%)、胸膜凹陷(15%)、分叶(10%)、血管集束征(9%)、空泡征(9%)等恶性征象；钙化(10%)、胸膜增厚(8%)、支气管通气征(7%)等良性表现较少；密度上，实性结节超过半数(63%)，纯磨玻璃结节次之(27%)，混合磨玻璃结节最少(10%)。

4. 治疗情况：104例患者行肺叶切除46例，亚肺叶切除56例(楔形切49例、肺段切7例)，病灶核除术2例；均采用电视胸腔镜手术(单孔60例，多孔44例)，其中2例因术中出血中转开胸；手术平均时长(130±80)min，术中出血量平均90 mL；术后置管时间平均3 d，胸腔引流量平均480 mL；术后住院日平均5.7 d，无严重并发症发生。

三、 良性结节与恶性结节比较

与同期手术的354个恶性肺结节对比，实性结节良性率为60%(66/110)，混合磨玻璃结节良性率为19%(10/53)，纯磨玻璃结节良性率为15%(28/191)；直径≤1 cm的实性肺结节的良性率更高；良恶性肺结节均好发于上叶(表1)。良性与恶性肺结节在毛刺征、分叶征、空泡征、形态不规则等影像学表现方面的差异无统计学意义；而胸膜凹陷和血管集束征更多出现在恶性结节的CT影像上(表2)。

表1 良性与恶性肺结节直径、密度及位置的比较(n)

讨 论

良性肺结节分为先天性和获得性两类。先天性包括肺错构瘤、肺隔离症、支气管囊肿等；获得性分为感染性和非感染性，前者包括机化性肺炎、炎性肉芽肿等，后者包括肺纤维瘤、硬化性肺细胞瘤、肺结节病等[2]。手术切除的良性肺结节中最常见的是肉芽肿(80%)，其次是肺错构瘤(10%)、肺内淋巴结增生等[3-4]。

与既往研究结果不同，本组良性肺结节最常见的为机化性肺炎(41%)，其次是肉芽肿(16%)、错构瘤(14%)、AAH(14%)及淋巴结增生(7%)。分析原因有以下几方面，首先是本次研究的肺结节是≤2 cm，同以往报道不同；其次是我国北方寒冷，温差大，肺部炎性疾病多发；部分机化性肺炎较前范围增大或实变，并且CT影像酷似恶性。

表2 良性与恶性肺结节影像学特点对比[n(%)]

机化性肺炎致病因素包括微生物感染、药物、类风湿性疾病等，导致了肺泡及终末细支气管损伤，是一种非特异性反应，产生的结缔组织或纤维化组织等延迟吸收或持续存在。患者可有发热、咳嗽、咳痰、乏力及消瘦等表现，少有咯血、胸痛及关节痛等症状[5]。影像学上多表现为分布于双肺外周的实变影，形如条索、斑片或孤立性肿块，也可表现为类似于转移瘤的多发肿块影等。约22%的患者表现有磨玻璃影，可伴反晕征、支气管通气征、钙化、纵隔淋巴结增大及胸腔积液等[6-7]。

本组43例机化性肺炎，就诊时仅1例出现发热，12例出现咳嗽，4例有咳痰，15例出现胸痛；结节多呈类圆形实性结节，位于肺的外周，各肺叶分布均匀，平均直径为11 mm，少有空气支气管征、钙化、胸膜增厚等特点。部分机化性肺炎影像表现类似恶性，且呈持续增长，临床易被误诊为肺恶性肿瘤(图2)。

肉芽肿是由巨噬细胞局部增生形成境界清楚的结节状病灶。根据病因分为感染性和非感染性，前者包括特异性感染及非特异性感染，后者主要包括异物性、结节病、类风湿疾病等。其中，感染性肉芽肿和结节病占比最高，感染性肉芽肿常见于结核分枝杆菌和真菌感染[8-10]。

结核性肉芽肿患者既往可有低热、盗汗等不适，影像学表现为好发于上叶尖后段及下叶背段的实性结节或肿块影，可伴毛刺、分叶、胸膜凹陷、空洞及钙化等特点，若胸膜及纵隔受累可有纵隔淋巴结肿大及胸膜增厚[11]。真菌性肉芽肿患者多有发热、咳嗽咳痰、咯血、胸痛等，部分患者可无症状；影像学表现为斑片、结节及肿块影，多种类型可同时出现，多合并晕征、支气管通气征、钙化、胸膜增厚等良性表现，也可见毛刺征、分叶征、胸膜凹陷、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液等。针对性药物治疗后，病灶可有好转趋势[12-13]。

结节病是一种病因及发病机制未明确的、系统性肉芽肿性疾病，最好发部位是肺及胸内淋巴结。典型组织学表现为沿淋巴管分布的形态规则、轮廓清晰的非干酪性肉芽肿，可相互融合而保持原有形态；20%结节内出现坏死，类似于非特异感染性肉芽肿。多数患者无症状，影像表现多为双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大，伴或不伴有肺内阴影。肺部病变表现为由多发微小结节(2～5 mm)形成边界清晰的网状影，或为好发于中上肺叶多发的实性或磨玻璃影[14]。单纯以肺结节或孤立性病灶形式出现较为罕见，易误诊为肺癌。

本组14例结核性肉芽肿患者多为体检时发现，其中4例有肺结核病史。CT影像多呈类圆形实性结节，少数表现为不规则形态的混合磨玻璃影，毛刺征、分叶征及点状钙化少见(见图3)。结节直径平均为12 mm，双肺上叶尖后段共8例，下叶背段2例。2例结节病患者均体检发现，CT影像为右肺下叶胸膜下多发实性结节，密度均匀，边缘不规则，可见毛刺，直径分别为15 mm和20 mm，值得注意的是，这2例患者纵隔及肺门未见典型对称性淋巴结肿大(图4)。真菌性肉芽肿患者因胸闷、胸痛就诊，影像表现为右肺上叶胸膜下的不规则多发实性结节影，靶结节边缘见毛刺，其内见钙化，直径为13 mm。

错构瘤常见于肺、心脏等位置，病因及发病机制不明。多由纤维、软骨及脂肪等组织构成，影像学多呈密度不均的单发实性结节，病灶边界清晰，边缘可见浅分叶，内多见钙化及脂质改变，其中“爆米花”样钙化是其典型影像学特点。根据位置分为中心型(10%)和外周型(90%)2种；前者因累及气管可有咳嗽、呼吸困难及咯血等症状，后者一般无症状[15-18]。

本组14例肺错构瘤，仅2例出现咳嗽症状，影像学均表现为类圆形光滑实性结节，平均直径11 mm，6例出现浅分叶，4例出现点状钙化，均未见典型爆米花样钙化(图5)。各个肺叶分布均匀。

图5 错构瘤的CT表现注：A～B为2例错构瘤的肺窗和纵隔窗表现，可见浅分叶及点状钙化

淋巴结可因感染或吸入烟尘等因素导致增生。患者几乎无临床症状。影像学呈类圆形、棱形或类三角形实性结节，边界清晰，密度均匀，多位于胸膜下或肺裂旁，大多直径≤1 cm，以右肺居多[19]。少数以肺内单发孤立性肺结节形式出现，另有部分肺内淋巴结因慢性炎症等因素导致明显增大，易被误诊为肺恶性肿瘤。

本组7例淋巴结增生患者仅1例出现咳嗽咳痰，影像学多为类圆形结节，平均直径为8 mm，均分布于右肺，以右肺上叶居多；结节多位于肺外周，1例表现为右肺上叶孤立性椭圆形实性肺结节，术前误诊为良性肿瘤(图6)。

图6 1例右肺上叶靠近肺门结节，术前考虑良性肿瘤，术后病理为淋巴结增生

AAH是发生于肺泡壁或呼吸性细支气管壁的、II型肺泡上皮细胞和/或Clara细胞的局限性非典型轻中度增殖，属癌前病变。CT影像多呈直径<5 mm的圆形或类圆形纯磨玻璃结节，CT密度平均为(-607.07±87.67) HU，走行其中的血管和支气管边界清晰可见。约1/3的AAH逐渐增大和/或变实，进展为原位腺癌，随后可发展为微浸润性及浸润性腺癌[20]。

本组14例AAH患者中，2例有咳嗽，余无不适；影像学表现多为类圆形纯磨玻璃结节，仅3例表现为形态不规则的混合磨玻璃结节，其中1例有毛刺，2例有浅分叶，其内可见点状钙化灶；14例结节平均直径为9 mm，分布以右肺上叶最多。另有1例AAH伴结核性肉芽肿，患者因咳嗽、咳痰就诊，CT表现为位于左肺上叶直径为9 mm的类圆形混合密度磨玻璃结节。

高分辨率CT具有较高的空间和密度分辨率，以及强大的图像后处理能力，可清晰显示病灶细节特点，从而预测其性质。但是同病异影及异影同病的现象仍比较普遍，临床工作中易造成误诊[21]。相关研究表明，结节的大小、密度、位置与良恶性相关。结节越小，实性成分越少，良性可能性越大，恶性结节多位于上叶[22-24]。本研究显示，手术切除的良性结节同样好发于上叶肺，直径≤1 cm的实性肺结节的良性率更高。

良性肺肿瘤多生长均匀，外观表现为光滑类圆形结节，边界清楚，如炎性假瘤及肺硬化性肺细胞瘤；而感染性病灶短期内可吸收、缩小，形态多不规则，形成的毛刺、分叶、胸膜凹陷等与炎性病变相关，多呈长毛刺、浅分叶、病灶旁胸膜增厚等，如机化性肺炎、结核性肉芽肿等[25-26]。

本研究对比了直径≤2 cm的良恶性结节的影像学特点，在毛刺征、分叶征、空腔征、形态不规则等方面，两者无显著区别，但是胸膜凹陷及血管集束征明显多见于原发性肺癌。

胸膜凹陷是影像上从结节表面延伸到胸膜表面的线样结构，良性病灶因周围出现炎症并累及胸膜，有分布不均的纤维条索，且受累胸膜多肥厚。约13%的良性肺病灶表现这一征象。因为具有生长特点，12%的良性肺肿瘤及感染性病灶存在血管集束征[25,27,32]。本组良性结节出现胸膜凹陷及血管集束征的概率分别为15%和9%。

支气管通气征是CT上病灶内有透亮的支气管影，良恶性结节支气管通气征的发生率分别为6%和33%[26]。良性肿瘤的支气管通气征是由病灶压迫支气管所致；感染性病灶多因支气管壁炎性受累所致，且周围胸膜多见增厚[28]。本组支气管通气征的发生率约为7%，多见于感染性病灶。

出现钙化通常是良性肺结节的特征，多呈中央性、弥漫性或层状的分布特点，而在恶性结节中表现为弥散、无定形或点状形态，数量少且偏心性分布；≤2 cm肺结节内钙化主要见于结核性肉芽肿及错构瘤。结核性钙化多发生于干酪样病灶愈合期，钙化形态多样，位置分布无规律[29-30]。本组结节内钙化的发生率约为11%，多呈点状钙化，主要出现在错构瘤、感染性肉芽肿、机化性肺炎等。

良恶性肺结节都可出现空洞。恶性结节的空洞是中央组织缺血性坏死引起，多有局部组织破坏及浸润、肿大淋巴结、病灶或空洞持续生长等特点；良性结节的空腔主要与感染性疾病有关，病灶周围多有晕征、支气管壁增厚和卫星灶等，病灶形态变化快。约92%的壁厚≤4 mm的光滑薄壁空洞为良性，95%的壁厚>15 mm不规则厚壁空洞为恶性，而壁厚5～15 mm的空洞良恶性病分别占51%和49%[30]。另外，应警惕形如肺大疱的空腔附着肺结节，23%的此类恶性病变被误诊为肺大疱[31]。本组研究中出现空洞的概率为9%，多为薄壁光滑规整的空洞。

结节良恶性的判断以病理为金标准，未行手术患者通过结节体积倍增时间(volume doubling time，VDT)可初步判断其性质。VDT<20 d者多为肺部感染性疾病，VDT>400 d者良性肿瘤可能大[32]。另外，约89%恶性肺结节与22%良性肺结节的生长曲线表现出不同程度的重叠[33]。

本组15例结节出现增大，除2例炎性假瘤平均随访时间为180 d外，其余13例结节平均随访时间超过400 d。2例机化性肺炎表现为密度增加，随诊时间分别为8个月和10个月，实性成分直径增大均<3 mm。

肿瘤标志物在良恶性肺结节诊断方面特异性较低[34]。有文献[35]报道, CYFRA21-1及CEA在鉴别良恶性肺结节方面具有一定意义。本组病例中，26例(25%)良性肺结节出现肿瘤标志物轻度增高，其中NSE增高16例，CYFRA21-1增高5例，CA199增高4例，CEA增高3例，ProGRP增高2例，CA125增高1例。术后随访大多恢复正常，个别持续轻度增高，无其他异常发现。

综上所述，肺结节应通过高分辨率CT扫描来进行手术评估；手术切除的良恶性肺结节的影像特点有许多相似之处，胸膜凹陷和血管集束征更具鉴别意义；直径≤1 cm的实性肺结节应给予更大的耐心。